Международная группа исследователей во главе с исследователем из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона сделала второй важный шаг в определении причины распространенной формы мышечной дистрофии, известной как фациоскапуло-плечевая дистрофия или ЛЛПД.
В августе 2010 года группа опубликовала эпохальное исследование, которое установило новую объединяющую модель причины ЛЛПД. Текущая работа, опубликованная окт. 28 в PLoS Genetics, показывает, что болезнь вызвана неэффективным подавлением гена, который обычно экспрессируется только на ранней стадии развития. Работа приведет к новым подходам к терапии и новому пониманию эволюции человека.
Болезненный ген, называемый DUX4, ранее считался полностью неактивным геном у людей. DUX4 принадлежит к особому классу генов, называемых ретрогенами, которые обычно представляют собой неиспользуемые побочные продукты эволюции, у которых нет оставшейся биологической функции, иногда называемой "мертвые гены."
Напротив, исследователи обнаружили, что белок DUX4 обильно экспрессируется в клетках зародышевой линии человека, клетках, которые образуют сперматозоиды и яйцеклетки, что указывает на необходимую функцию на раннем этапе развития. В норме ген DUX4 подавлен во всех других клетках организма. Однако мутация, вызывающая ЛЛП, делает это подавление менее эффективным.
"В результате ген DUX4 иногда ускользает от неэффективного подавления и экспрессируется в некоторых мышечных клетках, подобно гейзеру Old Faithfull, который обычно выключен, но иногда выделяет поток воды," сказал автор-корреспондент Стивен Тэпскотт, M.D., Ph.D., сотрудник отдела биологии человека Центра Хатчинсона. "Считается, что случайные «всплески» DUX4 токсичны для мышечных клеток, что приводит к их гибели и мышечной дистрофии."
Тапскотт провел исследование в сотрудничестве с Дэниелом Миллером, М.D., Ph.D., в Вашингтонском университете и соавторы Сильвере ван дер Маарель, Ph.D., и Раби Тавил, М.D., в Медицинском центре Лейденского университета и Полевом центре ЛЛПД и нервно-мышечных исследований в Университете Рочестера соответственно.
Ранее эти же исследователи показали, что причина, по которой некоторые люди защищены от ЛЛД, заключается в том, что у них есть мутации в области ДНК, которая необходима для стабилизации продукта гена DUX4. Эти новые данные подтверждают роль белка DUX4 в ЛЛД и раскрывают новый механизм заболевания человека, вызванный неэффективным подавлением ретрогена, который играет роль в раннем развитии. Эти результаты позволят сосредоточить внимание на будущих разработках методов лечения ЛЛПД.
Новое исследование также имеет более широкое значение для понимания эволюции человека. Сохранение функционального ретрогена у людей указывает на то, что он обеспечивал некоторое избирательное преимущество в процессе эволюции.
"Поскольку ЛЛПД характеризуется чрезмерно слабыми мышцами верхних конечностей и лицевыми мышцами, мы предполагаем, что ретроген DUX4 может играть нормальную роль в создании более слабых и более выразительных лицевых мышц у людей по сравнению с нечеловеческими приматами," Тапскотт сказал. "Если это предположение верно, это означает, что ЛПД вызывается увеличением нормальной роли DUX4 и вызывает более сильную слабость мышц лица и верхних конечностей. Это также означает, что у всех людей есть небольшая часть ЛЛПД, и это способствует развитию этих мышц."
Исследователи постоянно сотрудничают в рамках гранта проекта Программы ЛЛДП, базирующегося в Центре Хатчинсона, главным исследователем которого является Тэпскотт, а также в рамках Полевого центра ЛЛПД и нейромышечных исследований, директором которого является Тавил.
"Прогресс стал возможным благодаря необычайной степени сотрудничества и обмена данными между отдельными группами," Тапскотт сказал.