Так же, как Златовласка искала кашу, которая была "в самый раз," Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда сообщили, что "в самый раз" уровни мутантного белка могут предложить новый терапевтический подход к некоторым случаям детской лейкемии. Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature Communications.
"Результаты предполагают новую уязвимость, которую можно изучить для лечения около 10% пациентов с острым B-клеточным лимфобластным лейкозом," сказал автор-корреспондент Jinghui Zhang, Ph.D., кафедра Св. Джуд Кафедра вычислительной биологии.
Эти случаи B-ALL имеют хромосомную перестройку, которая создает мутантный ген. Этот ген сливает сегмент гена IGH с частью онкогена DUX4, CRLF2 или другого гена.
Исследование предоставило первую подробную геномную и эпигеномную карту реаранжировки IGH-DUX4 и обнаружило, что транслокация происходит на заглушенной копии гена IGH. Основываясь на результатах, Чжан и ее коллеги предложили "Принцип Златовласки" в качестве модели для вклада IGH-DUX4 в B-ALL. B-ОЛЛ составляет около 80% ОЛЛ в детском возрасте, что делает его наиболее распространенным видом рака у детей.
Долговечное секвенирование
Чжан и др. Ул. Исследователи Jude ранее сообщали о связи между педиатрическим ОЛЛ и хромосомной перестройкой IGH-DUX4. В этом исследовании ученые использовали длинное считывание, секвенирование всего генома и транскрипции, а также другие методы, чтобы составить точную карту сложной геномной области, в которой произошла транслокация. При долгосрочном секвенировании используются сегменты ДНК, которые примерно в 10 раз длиннее, чем наиболее часто используемые методы секвенирования.
Секвенирование показало, что перестройка хромосомы приближает DUX4 к участку ДНК, который обычно функционирует как усилитель экспрессии IGH.
DUX4 – фактор транскрипции, регулирующий экспрессию генов. Белок обычно экспрессируется на ранних этапах эмбрионального развития, а не во время развития В-клеток. Но когда исследователи проверили, они обнаружили, что экспрессия DUX4 была намного выше у пациентов с B-ALL с перестройкой IGH-DUX4, чем во время нормального эмбрионального развития.
Сочетание длинночитываемого секвенирования с эпигенетическим и трехмерным геномным профилированием в области IGH дало сюрприз. Исследователи обнаружили, что реаранжировка IGH-DUX4 подавляется на аллеле IGH.
В-клетки и Златовласка
Перестройка IGH является нормальной частью развития В-клеток и необходима для продукции антител. Во время процесса случайным образом выбирается одна копия гена IGH для экспрессии. Экспрессия другого эпигенетически снижена примерно на 90%.
Исследователи ожидали, что гибридный ген был выбран для активации и экспрессии. "Когда дело доходит до онкопротеинов, общепринято считать, что чем больше, тем лучше для опухолевых клеток," Чжан сказал. "Мы обнаружили, что было наоборот."
Соавтор Таня Грубер, М.D., Ph.D., Св. Jude Oncology и ее коллеги показали, что добавление DUX4 к стволовым клеткам крови мышей или к клеткам IGH-DUX4 B-ALL увеличивает гибель клеток через их суицидный (апоптотический) путь. Увеличение зеркальных уровней DUX4. "Потенциал DUX4 как источника онкогенного стресса может обеспечить уникальный угол для лечения IGH-DUX4," Грубер сказал.
Полученные данные побудили исследователей предложить модель IGH-DUX4 B-ALL, основанную на принципе Златовласки. "Поскольку слишком много DUX4 обрекает клетки, а слишком мало DUX4 предотвращает трансформацию клеток в опухолевые клетки, умеренный уровень экспрессии DUX4 на заглушенном аллеле IGH может обеспечить селективное преимущество, необходимое для стимулирования лейкозных клеток," сказал первый автор Liqing Tian, Ph.D., докторант в лаборатории Чжана.