Принцип Златовласки объясняет происхождение самого распространенного рака у детей

Так же, как Златовласка искала кашу, которая была "в самый раз," Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда сообщили, что "в самый раз" уровни мутантного белка могут предложить новый терапевтический подход к некоторым случаям детской лейкемии. Результаты опубликованы сегодня в журнале Nature Communications.

"Результаты предполагают новую уязвимость, которую можно изучить для лечения около 10% пациентов с острым B-клеточным лимфобластным лейкозом," сказал автор-корреспондент Jinghui Zhang, Ph.D., кафедра Св. Джуд Кафедра вычислительной биологии.

Эти случаи B-ALL имеют хромосомную перестройку, которая создает мутантный ген. Этот ген сливает сегмент гена IGH с частью онкогена DUX4, CRLF2 или другого гена.

Исследование предоставило первую подробную геномную и эпигеномную карту реаранжировки IGH-DUX4 и обнаружило, что транслокация происходит на заглушенной копии гена IGH. Основываясь на результатах, Чжан и ее коллеги предложили "Принцип Златовласки" в качестве модели для вклада IGH-DUX4 в B-ALL. B-ОЛЛ составляет около 80% ОЛЛ в детском возрасте, что делает его наиболее распространенным видом рака у детей.

Долговечное секвенирование

Чжан и др. Ул. Исследователи Jude ранее сообщали о связи между педиатрическим ОЛЛ и хромосомной перестройкой IGH-DUX4. В этом исследовании ученые использовали длинное считывание, секвенирование всего генома и транскрипции, а также другие методы, чтобы составить точную карту сложной геномной области, в которой произошла транслокация. При долгосрочном секвенировании используются сегменты ДНК, которые примерно в 10 раз длиннее, чем наиболее часто используемые методы секвенирования.

Секвенирование показало, что перестройка хромосомы приближает DUX4 к участку ДНК, который обычно функционирует как усилитель экспрессии IGH.

DUX4 – фактор транскрипции, регулирующий экспрессию генов. Белок обычно экспрессируется на ранних этапах эмбрионального развития, а не во время развития В-клеток. Но когда исследователи проверили, они обнаружили, что экспрессия DUX4 была намного выше у пациентов с B-ALL с перестройкой IGH-DUX4, чем во время нормального эмбрионального развития.

Сочетание длинночитываемого секвенирования с эпигенетическим и трехмерным геномным профилированием в области IGH дало сюрприз. Исследователи обнаружили, что реаранжировка IGH-DUX4 подавляется на аллеле IGH.

В-клетки и Златовласка

Перестройка IGH является нормальной частью развития В-клеток и необходима для продукции антител. Во время процесса случайным образом выбирается одна копия гена IGH для экспрессии. Экспрессия другого эпигенетически снижена примерно на 90%.

Исследователи ожидали, что гибридный ген был выбран для активации и экспрессии. "Когда дело доходит до онкопротеинов, общепринято считать, что чем больше, тем лучше для опухолевых клеток," Чжан сказал. "Мы обнаружили, что было наоборот."

Соавтор Таня Грубер, М.D., Ph.D., Св. Jude Oncology и ее коллеги показали, что добавление DUX4 к стволовым клеткам крови мышей или к клеткам IGH-DUX4 B-ALL увеличивает гибель клеток через их суицидный (апоптотический) путь. Увеличение зеркальных уровней DUX4. "Потенциал DUX4 как источника онкогенного стресса может обеспечить уникальный угол для лечения IGH-DUX4," Грубер сказал.

Полученные данные побудили исследователей предложить модель IGH-DUX4 B-ALL, основанную на принципе Златовласки. "Поскольку слишком много DUX4 обрекает клетки, а слишком мало DUX4 предотвращает трансформацию клеток в опухолевые клетки, умеренный уровень экспрессии DUX4 на заглушенном аллеле IGH может обеспечить селективное преимущество, необходимое для стимулирования лейкозных клеток," сказал первый автор Liqing Tian, ​​Ph.D., докторант в лаборатории Чжана.

Блог обо всем на земле