Кавернозные мальформации головного мозга (CCMs) – это скопления расширенных тонкостенных кровеносных сосудов в головном мозге, которые могут вызывать инсульт и судороги, но как именно они формируются, остается загадкой. Теперь команда из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружила молекулярный механизм, лежащий в основе этого распространенного цереброваскулярного заболевания. Они опубликовали свои результаты на этой неделе в Интернете перед печатью в Nature.
Заболевание СКК, которое встречается примерно у одного из 100-200 человек, может проявляться в двух формах. Один из них носит спорадический характер, составляет 80% случаев и чаще всего встречается у пожилых людей. Остальные 20 процентов – это семейные, наследственные случаи. Эти пациенты имеют большое количество поражений и более серьезные симптомы, которые возникают у гораздо более молодых людей. Заболевание CCM является прогрессирующим заболеванием, и стандартом лечения остается хирургическое удаление наиболее опасных поражений и лечение симптомов.
Когда CCM впервые был идентифицирован как генетическое заболевание, мутации в одной из двух копий трех генов были выявлены у пациентов-людей. Было обнаружено, что белки, кодируемые этими генами, связываются друг с другом в единый комплекс, но этому комплексу не хватает внутренней активности ферментов, и то, как его потеря приводит к сосудистым заболеваниям – и почему это сосудистое заболевание возникает так специфично в головном мозге – остается неизвестным.
"Несмотря на все, что мы знаем о СКК, вопрос о том, как потеря комплекса СКК вызывает заболевание, остается спорным, и предполагается, что многочисленные нижестоящие сигнальные пути и процессы играют свою роль," сказал старший автор Марк Кан, доктор медицины, Эдвард С. Купер, доктор медицины / Норман Рузвельт и профессор кафедры медицины Элизабет Мериуэзер МакЛюр. Важный ключ к патогенезу заболевания был обнаружен при изучении развития сердца позвоночных, когда лаборатория Кана обнаружила, что белки CCM в эндотелиальных клетках контролируют активность фермента MEKK3 и нижестоящую программу экспрессии генов, которая необходима для правильного развития эмбрионального сердца.
Для исследования Nature лаборатория Кана изучила, может ли консервативный механизм также лежать в основе образования поражений CCM в постнатальном мозге. Используя модель заболевания CCM у новорожденных мышей, они обнаружили, что экспрессия генов-мишеней MEKK3, KLF2 и KLF4, была увеличена в клетках вновь образованных поражений CCM. "Отсюда мы смогли продемонстрировать, что частичная эндотелиально-специфическая потеря генов MEKK3, KLF2 или KLF4 полностью предотвращает образование повреждений и предотвращает смерть мышей из-за болезни CCM," Кан сказал.
В соответствии с этими результатами на мышах, обнаруженными соавтором и докторантом Зинаном Чжоу, команда также продемонстрировала, что экспрессия KLF2 и KLF4 повышена в клетках выстилки сосудов из семейных и спорадических поражений CCM человека. Исследования, проведенные одним из первых авторов Аланом Тангом, докторантом и доктором медицинских наук, также работающим в лаборатории Кана, также показали, что ранее идентифицированная мутация CCM2 человека вызывает заболевание, предотвращая взаимодействие белкового комплекса CCM с его сигнальной мишенью MEKK3.
"Наши исследования убедительно показывают, что усиление передачи сигналов MEKK3 и сверхэкспрессия факторов транскрипции KLF2 и KLF4 являются молекулярной основой CCM," Кан сказал. Поскольку KLF являются мишенями для MEKK3, более высокая активность MEKK3 означает более высокую экспрессию гена KLF.
Анализ единичных эндотелиальных клеток в очагах поражения, удаленных из головного мозга пациентов с семейным CCM, выявил наличие "второй удар," указывает на то, что поражения CCM возникают, когда эндотелиальные клетки становятся дефицитными по белку CCM. Считается, что спорадический CCM является тем же заболеванием, что и семейный CCM, потому что поражения мозга кажутся похожими, но молекулярные и генетические данные, подтверждающие эту идею, были скудными. Используя антитела, окрашивающие KLF2 и KLF4, лаборатория Кана также продемонстрировала, что семейные и спорадические поражения CCM возникают из-за одной и той же молекулярной патологии и, следовательно, должны поддаваться одинаковым терапевтическим стратегиям.
Патология болезни CCM связана с адаптерным белковым комплексом, который объединяет белки в нужном месте в нужное время для передачи молекулярного сигнала. "Его работа – посредник," Кан сказал. "Это инструмент, позволяющий заставить работать два других инструмента, поэтому было трудно определить его точную функцию и практически невозможно разработать терапевтическую стратегию для предотвращения образования CCM у пациентов."
Открытие того, что как семейные, так и спорадические CCM возникают из-за усиления эндотелиальной передачи сигналов MEKK3-KLF2 / 4, может открыть дверь для новых методов лечения, предназначенных для блокирования активности этих белков. Кроме того, лаборатория Кана активно исследует, какие гены-мишени KLF2 / 4 могут быть ответственны за создание поражений CCM. Параллельные исследования в развивающемся сердце выявили критическую роль фермента ADAMTS, который разрушает версикан, связанное с заболеванием CCM вещество, которое также высоко экспрессируется в головном мозге. "Настоящее исследование демонстрирует разложение версикана, окружающего самые ранние поражения CCM, предполагая, что это также может быть критическим шагом в патогенезе CCM и важной будущей терапевтической целью," Кан сказал.