Доказано, что медикаментозное лечение предотвращает поражения в результате кавернозной мальформации головного мозга – аномалии кровеносных сосудов головного мозга, которая может вызвать кровотечение, эпилепсию и инсульт – впервые в новом исследовании.
Препарат фасудил, который предотвращал образование поражений на генетической модели заболевания у мышей, демонстрирует потенциал в качестве нового ценного инструмента в решении клинической проблемы, которая в настоящее время поддается лечению только с помощью сложной хирургии.
"Результаты очень впечатляющие, потому что они представляют собой первое доказательство воздействия лекарств на развитие кавернозных ангиом у живых животных," сказал Иссам Авад, доктор медицины, профессор хирургии в Медицинском центре Чикагского университета и старший автор исследования, опубликованного в журнале Stroke. "Результат был очень драматичным. Распространенность поражений значительно снизилась, а поражения, которые развились у мышей, были более простыми и меньшими по размеру, без воспаления или кровотечения."
Кавернозная мальформация головного мозга (CCM), также известная как кавернозная ангиома, возникает, когда мелкие кровеносные сосуды головного мозга становятся аномально большими и нерегулярными. Стенки этих кровеносных сосудов могут становиться растянутыми и тонкими, что иногда приводит к утечке крови в мозг, что приводит к кровотечениям, судорогам, проблемам со зрением или слухом и инсультам.
По оценкам, CCM встречается у одного из 200 человек, хотя поражения не всегда могут вызывать симптомы. В настоящее время, когда поражение CCM обнаруживается на МРТ пациента, единственный вариант – подождать и посмотреть, станет ли оно достаточно большим, чтобы потребовалась операция на головном мозге, сказал Авад.
"В настоящее время нет клинического лечения, которое могло бы предотвратить образование или созревание этих поражений," Авад сказал. "Сейчас мы с ними справляемся: мы ждем, пока поражение не станет серьезным или не произойдет что-то плохое, а затем удалим его."
Примерно одна треть случаев CCM возникает в результате наследственных, семейных форм заболевания, наиболее распространенная из которых связана с геном CCM1 или KRIT1. Уменьшая активность этого гена, команда Авада из Чикаго и генетик Дуглас А. Команда Марчука из Университета Дьюка успешно создала поражения CCM у живых мышей. Эта модель воспроизвела семейный CCM и позволила протестировать новые методы лечения для предотвращения или устранения поражений.
В параллельном сотрудничестве с Mark H. Группа Гинзберга из Калифорнийского университета в Сан-Диего, исследователи доказали, что отключение гена CCM1 приводит к повышенной активности сигнала под названием ROCK, который может вызывать кровеносные сосуды головного мозга "дырявый." Дальнейшие исследования показали, что ткани поражения CCM, удаленные от пациентов-людей и мыши, также проявляли аномально высокую активность ROCK. В свете этих результатов исследователи из трех учреждений выдвинули гипотезу, что лечение лекарственным ингибитором ROCK может предотвратить образование и разрыв поражений CCM.
Фасудил является единственным специфическим ингибитором ROCK, доступным для исследований на животных и для использования на людях, и был протестирован для лечения таких состояний, как стенокардия и легочная гипертензия. В статье Stroke первый автор Дэвид Макдональд и его коллеги проверили, может ли длительное лечение фасудилом предотвратить образование повреждений у мышей модели CCM.
После четырех месяцев лечения у генетически модифицированных мышей, получавших фасудил, было меньше и менее серьезных повреждений и меньше признаков кровотечения и воспаления, чем у аналогичных мышей, получавших лечение плацебо.
"У этой модели на животных и у людей есть агрессивные и симптоматические поражения: у них течет кровь, они проявляют воспалительные свойства, а эндотелиальные клетки размножаются или размножаются," Авад сказал. "Ни одна из этих особенностей не присутствовала у мышей, получавших фасудил. Это было похоже на то, что поражение охладилось и уменьшилось."
Фасудил одобрен для клинического использования в Японии для лечения состояния, называемого церебральный вазоспазм, после разрыва аневризмы, и он клинически хорошо переносится по этим показаниям. В U.S., препарат в настоящее время не одобрен, но прошел клинические испытания при стенокардии и легочной гипертензии. Если будущие эксперименты продолжат поддерживать его эффективность в CCM, Авад и его коллеги надеются работать с производителями лекарств и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, чтобы перенести эту терапию на клинические испытания на людях.
"Этот подход к лечению потребует проверки и оптимизации в дополнительных экспериментах до начала клинических испытаний; тем не менее, до сих пор не было показано, что ни одно другое лекарство предотвращает развитие поражения, и этот эффект представляется очень многообещающим," Авад сказал. "Наша совместная группа располагает уникальными инструментами, помогающими развивать эту терапию."
Авад и его коллеги также надеются, что лечение фасудилом может принести пользу при спорадических формах CCM, где они обнаружили повышенную активность ROCK. Между тем, результаты применения фасудила у мышей вселяют надежду на то, что неврологи вскоре смогут найти профилактическое лечение, которое может облегчить беспокойство пациентов с семейным CCM.
"Это лечение не лечит болезнь," Авад сказал. "Но если его успешно применить в терапии человека, это будет немного похоже на лечение рассеянного склероза, при котором многие методы лечения не устраняют основной триггер болезни, но могут заглушить его, замедлить и сделать менее серьезным и, следовательно, позволить пациент, чтобы эффективно жить с болезнью, в отличие от того, чтобы болезнь диктовала его здоровье."