Исследование на мышах и людях показывает, что бактерии в кишечнике могут влиять на структуру кровеносных сосудов головного мозга и могут быть ответственны за пороки развития, которые могут привести к инсульту или эпилепсии. Исследование, опубликованное в журнале Nature, дополняет картину, которая связывает кишечные микробы и нарушения нервной системы. Исследование финансировалось Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NINDS), входящим в состав Национальных институтов здравоохранения.
Кавернозные мальформации головного мозга (CCMs) представляют собой скопления расширенных тонкостенных кровеносных сосудов, которые могут привести к судорогам или инсульту, когда кровь просачивается в окружающую ткань головного мозга. Группа ученых из Пенсильванского университета исследовала механизмы, которые вызывают образование поражений CCM у мышей, созданных с помощью генной инженерии, и обнаружила неожиданную связь с бактериями в кишечнике. Когда бактерии были уничтожены, количество поражений значительно уменьшилось.
"Это исследование интересно, потому что оно показывает, что изменения в организме могут повлиять на прогрессирование заболевания, вызванного генетической мутацией," сказал Джим I. Кениг, Ph.D., программный директор NINDS.
Исследователи изучали хорошо зарекомендовавшую себя модель на мышах, которая формирует значительное количество CCM после инъекции препарата для индукции делеции гена. Однако, когда животных перевели в новое помещение, частота образования повреждений снизилась почти до нуля.
"Это была полная загадка. Внезапно наша обычно надежная модель мыши перестала образовывать те поражения, которые мы ожидали," сказал Марк L. Кан, М.D., профессор медицины Пенсильванского университета и старший автор исследования. "Интересно то, что эта вариабельность в образовании поражений также наблюдается у людей, где пациенты с одной и той же генетической мутацией часто имеют разное течение болезни."
Исследуя причину этой внезапной изменчивости, Алан Танг, аспирант докторской. Лаборатория Кана заметила, что у нескольких мышей, которые продолжали образовывать поражения, в брюшной полости развились бактериальные абсцессы – инфекции, которые, скорее всего, возникли из-за инъекций лекарств в брюшную полость. Абсцессы содержали грамотрицательные бактерии, и когда подобные бактериальные инфекции были намеренно вызваны у животных модели CCM, примерно у половины из них развились значительные CCMs.
"У мышей, которые сформировали CCM, также были абсцессы в селезенке, что означало, что бактерии попали в кровоток из исходного места абсцесса," сказал Тан. "Это предполагает связь между распространением определенного типа бактерий через кровоток и образованием этих кровеносных сосудистых поражений в головном мозге."
Оставался вопрос, как бактерии в крови могут влиять на поведение кровеносных сосудов в головном мозге. Грамотрицательные бактерии производят молекулы, называемые липополисахаридами (ЛПС), которые являются мощными активаторами передачи сигналов врожденного иммунитета. Когда мыши получали инъекции только ЛПС, они образовывали множество крупных CCM, подобных тем, которые образуются при бактериальной инфекции. И наоборот, когда рецептор LPS, TLR4, был генетически удален у этих мышей, они больше не образовывали поражения CCM. Исследователи также обнаружили, что у людей генетические мутации, вызывающие увеличение экспрессии TLR4, были связаны с повышенным риском образования CCM.
"Мы знали, что образование повреждений может быть вызвано грамотрицательными бактериями в организме через передачу сигналов LPS," сказал Кан. "Наш следующий вопрос заключался в том, можем ли мы предотвратить поражения, изменив бактерии в организме."
Исследователи изучили изменения в бактериях (микробиоме) организма двумя способами. Во-первых, новорожденных мышей CCM выращивали либо в нормальных условиях, либо в стерильных условиях. Во-вторых, этим мышам был назначен курс антибиотиков "сброс настроек" их микробиом. Как в условиях отсутствия микробов, так и после курса антибиотиков количество поражений было значительно уменьшено, что указывает на то, что как количество, так и качество кишечного микробиома могут влиять на формирование CCM. Наконец, лекарство, которое специфически блокирует TLR4, также привело к значительному снижению образования поражений. Этот препарат был протестирован в клинических испытаниях для лечения сепсиса, и эти результаты свидетельствуют о терапевтическом потенциале препарата при лечении СКК, хотя еще предстоит провести значительные исследования.
"Эти результаты особенно интересны, потому что они показывают, что мы можем получить результаты на мышах и, возможно, применить их к популяции пациентов-людей," сказал Кениг. "Препарат, используемый для блокирования TLR4, уже был протестирован на пациентах при других состояниях, и он может показать терапевтический потенциал при лечении СКК, хотя еще предстоит провести значительные исследования."
Кан и его коллеги планируют продолжить изучение взаимосвязи между микробиомом и образованием CCM, особенно в том, что касается болезней человека. Хотя у людей были идентифицированы специфические генные мутации, которые могут вызывать образование CCM, размер и количество широко варьируются среди пациентов с одинаковыми мутациями. Затем группа стремится проверить гипотезу о том, что различия в микробиомах пациентов могут объяснить эту вариабельность количества поражений.