Исследование, проведенное учеными из Института рака Дана-Фарбер, выявило особый механизм, с помощью которого рак молочной железы, положительный по рецепторам эстрогена (ER +), может стать устойчивым к стандартным методам лечения и давать метастазы.
Ученые говорят, что этот механизм объясняет, почему рак груди с мутациями в самом гене ER – мишени таких лекарств, как ингибиторы ароматазы и тамоксифен – становится устойчивым к этим методам лечения и склонен к метастазированию. Устойчивость к терапии ER-положительного рака молочной железы является частой причиной смертности от рака молочной железы и серьезной неудовлетворенной потребностью.
Майлз Браун, доктор медицины, директор Центра функциональной эпигенетики рака в Дана-Фарбер, и Ринат Джесельсон, доктор медицины, Сьюзан Ф. Даны-Фарбер. Центр Смита по женскому раку возглавил исследовательскую группу, сообщившую о результатах исследования Cancer Cell.
У большинства женщин с раком груди опухоли вызваны гормоном эстрогеном. Большинство из них лечатся методами лечения, которые предотвращают выработку эстрогена или блокируют рецептор эстрогена в раковых клетках, чтобы предотвратить связывание эстрогеном, с целью лишить опухоль эстрогена и остановить рост рака.
Такие эндокринные методы лечения, включая тамоксифен и препараты ингибиторов ароматазы, могут предотвратить рецидив рака молочной железы на ранней стадии и замедлить прогрессирование метастатического заболевания. Однако примерно у одной трети пациентов с метастатическим ER-положительным раком молочной железы лечение эндокринной терапией приводит к появлению опухолевых клеток, которые растут даже в отсутствие гормона эстрогена, что приводит к устойчивому к лечению заболеванию, которое часто остается неизлечимым.
Изучая молекулярные причины устойчивости к эндокринной терапии, ученые обнаружили мутации ДНК в гене рецептора эстрогена у значительного числа пациентов с ER-положительным раком молочной железы. В 2013 году Джесельсон и его коллеги сообщили об обнаружении мутаций ER в опухолях женщин с метастатическим ER-положительным раком молочной железы. Затем ученые создали лабораторные модели рака груди, чтобы исследовать, как мутации (которые, по их оценкам, возникают примерно у трети женщин с метастатическим ER-положительным раком груди), вызывают резистентность к лечению. В этих экспериментах они обнаружили, что мутации привели к тому, что опухоли стали устойчивыми к препаратам тамоксифен и фулвестрант (другой блокатор эстрогенов) и лишению эстрогена.
Однако в новом отчете ученые Дана-Фарбер выявили еще один ранее неизвестный эффект трех мутаций в гене ER. То есть мутации не только вызывают устойчивость к эстрогеновой блокаде, но также включают гены, которые заставляют опухоли груди метастазировать в другие органы. Такого рода неожиданное дополнительное действие мутировавшего гена называется "неоморфный."
"Это говорит нам о том, что даже несмотря на то, что лекарственная терапия отбирает опухоли, которые могут расти без эстрогена, мутации также дают метастатическое преимущество опухоли," объясняет Браун.
Затем исследователи использовали инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9, чтобы начать поиск, чтобы определить, какие гены важны в клетках с мутациями ER. Среди основных генов, которые они обнаружили, CDK7 представлял особый интерес, потому что он был потенциальной мишенью для лекарств. Фактически, коллега Даны-Фарбер Натанаэль Грей, доктор философии, и его команда ранее разработали экспериментальный ингибитор CDK7 под названием THZ1. Тесты на клеточной культуре и на животных моделях с трансплантированными опухолями молочной железы показали, что комбинация THZ1 и эндокринного блокатора фулвестранта замедляет рост опухолей сильнее, чем любой агент по отдельности.
"Эти результаты подтверждают потенциал этой комбинации в качестве терапевтической стратегии для преодоления эндокринной резистентности, вызванной мутантами ER," говорят авторы отчета.
Джесельсон сказал, что клинические ингибиторы CDK7 разрабатываются и что "мы надеемся протестировать эти препараты и разработать клинические испытания для пациентов с ER-положительным метастатическим раком молочной железы."