Исследователи из онкологического центра MUSC Hollings Cancer Center обнаружили новый механизм, показывающий, как мутация определенного гена позволяет опухолям ускользать от обнаружения иммунной системой у пациентов с колоректальным раком. Исследование, опубликованное 22 июля в Oncogen, является последним примером командной науки в Hollings.
"Работа – это первый раз, когда мы знаем, что кто-то показал, как ингибитор контрольной точки регулируется из-за потери функции гена аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC)," сказал Раймонд Н. Дюбуа, М.D., Ph.D., директор Онкологического центра Холлингса и старший автор исследования.
Колоректальный рак является третьим по распространенности злокачественным новообразованием и второй по значимости причиной смерти от рака в Соединенных Штатах. Хотя обследование с помощью колоноскопии является эффективным способом выявления и предотвращения колоректального рака путем удаления полипа, колоректальный рак по-прежнему является причиной значительной смертности. Дюбуа сказал, что существующие методы лечения имеют ограниченную эффективность для долгосрочного выживания у пациентов с болезнью 4 стадии.
"Пятилетняя выживаемость для этих пациентов неприемлема, от 5% до 15%, что подчеркивает важность этого исследования," Дюбуа сказал.
Команда лаборатории Дюбуа работает над пониманием молекулярных механизмов, которые вызывают инициирование, рост и прогрессирование колоректального рака, чтобы открыть новые стратегии для предотвращения и перехвата.
Иммунный ответ на рак регулируется балансом между костимулирующими и тормозными (контрольными точками) путями. Иммунные контрольные точки тормозят иммунную систему, предотвращая воспалительное повреждение тканей и аутоиммунные заболевания. Например, один путь иммунной контрольной точки активируется PD-L1, регуляторной молекулой иммунной системы, которая подавляет иммунные ответы при взаимодействии со своим рецептором PD-1.
"Уровни PD-L1 повышены при различных раковых заболеваниях человека, включая колоректальный рак, что иногда приводит к плохому прогнозу," Дюбуа сказал. "Мы знаем, что высокие уровни PD-L1 на поверхности раковых клеток связаны со способностью опухоли уклоняться от иммунной системы. Однако точная роль PD-L1 при колоректальном раке неясна. В некоторых публикациях в литературе представлены противоречивые результаты относительно того, указывает ли наличие PD-L1 на лучший или худший прогноз рака."
Иммунная система и как от нее уклониться
Т-клетки, которые являются важными лейкоцитами, которые помогают поддерживать иммунную систему, могут убивать раковые или инфицированные вирусом клетки. Следовательно, опухолевые клетки должны избегать их, если они хотят выжить, напрямую нарушая цитотоксическую активность Т-клеток. Опухолевые клетки также подавляют распространение Т-клеток за счет использования рецепторов иммунных контрольных точек, таких как PD-1. PD-1 и PD-L1 взаимодействуют, подавляя функцию Т-клеток, увеличивая иммуносупрессию регуляторными Т-клетками (Treg). Пока происходит этот сложный танец Т-клеток, рецепторов контрольных точек и Treg, опухолевые клетки проскальзывают и ускользают от иммунной системы.
Связь мутации APC
Обычно люди обладают двумя копиями гена APC, унаследовав их от родителей. Ген APC предоставляет инструкции по созданию белка APC, который помогает контролировать, как часто клетка делится и как она прикрепляется к другим клеткам в ткани. Таким образом, белок APC действует как супрессор опухолей, предотвращая неконтролируемый рост и деление клеток. Если одна копия гена APC имеет мутацию, существует повышенная вероятность развития определенных типов рака, таких как рак прямой кишки и другие виды рака желудка, щитовидной железы, поджелудочной железы, печени и центральной нервной системы.
Предыдущие исследования на животных предоставили прямые доказательства того, что потеря APC вызывает образование аденом, которые являются доброкачественными опухолями, которые со временем могут стать злокачественными. Белок APC может образовывать комплекс с β-катенином, который играет важную роль в обновлении стволовых клеток и регенерации органов. Команда Дюбуа провела несколько экспериментов, которые показали, что β-катенин необходим для мутации APC и повышения уровня PD-L1.
Команда Дюбуа обнаружила, что в моделях мышей мутации гена APC всегда сопровождаются очень высокими уровнями PD-L1. Обладая этими знаниями, они разработали несколько моделей мышей, на которых удалили ген и исследовали его влияние на толстую кишку.
"Когда мы исправили мутацию в модели мыши, ингибитор контрольной точки исчез, а когда мы снова ввели мутацию, он вернулся," Дюбуа объяснил.
"Это открытие представляет собой первое известное нам доказательство того, что потеря APC приводит к стимуляции PD-L1 в раковых клетках толстой кишки через связывание комплекса b-катенин с промотором PD-L1," Дюбуа сказал.
Их результаты также выявили новый механизм, с помощью которого мутации APC позволяют опухолям толстой кишки уклоняться от обнаружения иммунной системой через путь иммунных контрольных точек и повышенную устойчивость к Т-клеткам. "Эти результаты расширяют наше понимание роли APC в колоректальном раке и открывают путь для разработки новых целевых лекарств в качестве возможных ингибиторов β-катенина для использования в качестве альтернативных ингибиторов иммунных контрольных точек в терапии колоректального рака," Дюбуа сказал. Эти новые методы лечения могут быть особенно полезны для предотвращения прогрессирования колоректального рака на очень ранней стадии.
Лаборатория Дюбуа планирует изучить эффективность комбинированного использования ингибиторов контрольных точек с существующими методами лечения, такими как низкомолекулярные препараты. Он надеется, что это открытие будет способствовать проведению соответствующих исследований другими учреждениями и в конечном итоге объяснит, почему пациенты с колоректальным раком обычно плохо реагируют на иммунотерапию.
"Мы знаем, что существуют другие провоспалительные пути, которые подавляют способность иммунной системы атаковать опухолевые клетки, которые отличаются от пути иммунных контрольных точек. Мы используем модели на животных для тестирования соединений, которые могут блокировать эти воспалительные пути. Теперь мы используем их в дополнение к ингибиторам контрольных точек, и комбинация обоих подходов может оказаться новой эффективной терапией, меняющей правила игры."