Геномное профилирование устойчивых к лечению меланом с мутациями BRAF выявило множественные генные изменения, в основном связанные с сигнальным путем клетки, называемым MAPK-путем, а более эффективные формы существующих лекарств и лекарств, нацеленных на белок ERK, могут обеспечить надежный контроль над заболеванием, согласно к двум исследованиям, опубликованным в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации исследований рака.
"В настоящее время недостаточно известно о генетических и молекулярных изменениях, которые могут вызывать лекарственную устойчивость меланом, несущих мутации BRAF," сказал Леви А. Гарравэй, М.D., Ph.D., доцент кафедры медицины онкологического института Дана-Фарбер Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусетс. "Мы применили секвенирование всего экзома и, в некоторых случаях, секвенирование транскриптома для изучения образцов лекарственно-устойчивой меланомы от пациентов, получавших либо монотерапию ингибитором BRAF, либо комбинированные ингибиторы BRAF и MEK.
"Устойчивость к лекарствам разрешима, но это сложнее, чем мы предполагали изначально," добавлен Garraway. "Мы надеемся, что использование систематических подходов в партнерстве с крупными многопрофильными клиническими организациями, как мы это сделали здесь, поможет нам разработать новые терапевтические комбинации. Конечная цель – найти новые и долгосрочные решения лекарственно-устойчивой меланомы и других видов рака."
BRAF и MEK – это белки, участвующие в сигнальном пути клетки, который называется MAPK-путь. Меланомы, несущие мутации в BRAF, реагируют на ингибиторы BRAF и MEK; однако почти у всех из них в течение нескольких месяцев развивается устойчивость к этим препаратам.
"Анализ меланом, которые лечили с помощью монотерапии, показал, что есть некоторые гены, которые обычно мутируют, но может быть много других соответствующих генов, которые менее часто мутируют, явление, которое мы называем «распределением длинного хвоста»" сказал Гарравей. "Из генов устойчивости, которые мы могли охарактеризовать, большинство, по-видимому, влияет на путь MAPK.
"Интересно также то, что во втором исследовании мы проанализировали образцы меланом, которые стали устойчивыми как к ингибиторам BRAF, так и к MEK, и обнаружили точно такие же виды изменений [в пути MAPK], которые мы наблюдали в меланомах, обработанных ингибиторами BRAF. в одиночестве," добавлен Garraway. "Это говорит нам о том, что мы все еще не можем адекватно воздействовать на путь MAPK, возможно, из-за побочных эффектов лекарств, которые могут возникать при более высоких дозах. Было бы очень интересно испытать более сильные ингибиторы BRAF и MEK или, возможно, ингибиторы ERK, в будущих клинических испытаниях."
В первом исследовании Гаррауэй и его коллеги проанализировали образцы метастатических меланом, несущих мутацию BRAF V600E, собранные и заархивированные у 45 пациентов, получавших монотерапию ингибитором BRAF, либо вемурафенибом, либо дабрафенибом. В 51% образцов они обнаружили множественные изменения в генах, участвующих в пути MAPK, включая гены MEK1, MEK2 и ген, регулируемый путем MAPK, называемый MITF.
Исследователи также обнаружили, что в одной и той же опухоли иногда наблюдались несколько известных мутаций, вызывающих устойчивость, что указывает на то, что меланомы с мутантами BRAF могут одновременно использовать несколько механизмов устойчивости.
Во втором исследовании Гаррауэй и его коллеги оценили образцы от пяти пациентов, чьи меланомы стали устойчивыми к комбинированному ингибированию BRAF и MEK. В трех образцах опухолей, устойчивых к лекарствам, они обнаружили изменения в пути MAPK, которые не наблюдались в опухолях до лечения, включая новую мутацию в гене MEK2. Однако изменения, обнаруженные в этих образцах, были в основном аналогичны изменениям, обнаруженным в меланомах, у которых развилась устойчивость к лечению монотерапией ингибитором BRAF.
Последующие экспериментальные исследования с использованием клеток меланомы, ставших устойчивыми к лекарствам в лаборатории, показали, что меланомы с мутациями устойчивости в MEK1 или MEK2 все еще были чувствительны к ингибитору, который действует на другой компонент пути MAPK, называемый ERK. Это заставило исследователей предположить, что нацеливание на ERK, в дополнение к BRAF и MEK, может быть эффективной стратегией для борьбы с лекарственно-устойчивыми меланомами с мутациями BRAF.