Были выявлены две мутации, которые вызывают устойчивость рака легких к исследуемому ингибитору ALK алектинибу, и эта информация может помочь в разработке новых схем лечения для пациентов с ALK-положительным раком легкого, согласно исследованию, опубликованному в журнале Clinical Cancer Research, Американской ассоциации. для исследования рака.
Ожидается, что в 2014 году в США от рака легких умрут более 159 000 мужчин и женщин. Около 84 процентов случаев рака легких представляют собой немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), а от 3 до 5 процентов НМРЛ имеют мутации в гене ALK.
"Целью нашего исследования было определить, почему ALK-положительный рак легких становится устойчивым к алектинибу, и мы смотрели на это двумя разными способами," сказала Алиса Т. Шоу, доктор медицинских наук, торакальный онколог в онкологическом центре Массачусетской больницы общего профиля. "Мы изучили модель устойчивой клеточной линии, которую создали в лаборатории, а также изучили образец опухоли пациента с НМРЛ, который лечился алектинибом, а затем стал устойчивым.
"Мы обнаружили две новые мутации, которые ранее не описывались у пациентов с НМРЛ, и эти мутации придали высокий уровень устойчивости к алектинибу," Шоу добавил. "Другой не менее важный вывод из этого исследования заключается в том, что мы смогли найти способ преодолеть этот тип устойчивости в наших лабораторных экспериментах, а также у пациента, используя другой ингибитор ALK следующего поколения, церитиниб, ранее известный как LDK378."
Препарат, нацеленный на ALK, кризотиниб, был одобрен в 2011 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), но у пациентов развивается устойчивость к этому препарату в течение года. В результате разрабатываются ингибиторы ALK следующего поколения, такие как алектиниб. Алектиниб был недавно одобрен в Японии и имеет "революционная терапия" обозначение от FDA.
"Наши исследования показывают, что церитиниб может быть эффективным против ALK-положительного рака легких, который стал устойчивым к алектинибу из-за выявленных нами мутаций," сказал Шоу. "В клинику поступили восемь ингибиторов ALK следующего поколения, и наши результаты показывают, что пациенты с ALK-положительным раком легких могут получить пользу от нескольких последовательных терапий ингибиторами ALK в зависимости от основного механизма резистентности."
Используя вычислительную модель, Шоу и его коллеги обнаружили, что две недавно идентифицированные мутации снижают аффинность связывания алектиниба с его мишенью в опухоли, тем самым позволяя опухоли стать устойчивой к лекарству. Они провели больше лабораторных экспериментов и определили два более мощных ингибитора ALK нового поколения, церитиниб и AP26113, которые будут эффективны при опухолях, у которых развилась устойчивость к алектинибу.
Шоу и его коллеги лечили церитинибом пациента с раком легких, у которого развилась резистентность к алектинибу, и у этого пациента был выраженный ответ на церитиниб, который длился семь месяцев.
"Эти исследования были неоценимы для изучения того, как ALK-положительные раковые опухоли становятся устойчивыми к различным ингибиторам ALK, и для определения лучших терапевтических стратегий, которые будут способствовать ремиссии," сказал Джеффри А. Энгельман, доктор медицинских наук, директор Центра рака грудной клетки в онкологическом центре Массачусетской больницы общего профиля и соавтор этого исследования.