Исследователи детского рака определили, что вариации гена вносят важный вклад в развитие нейробластомы, наиболее распространенного солидного рака в раннем детстве. Группа исследователей, возглавляемая исследователями из Детской больницы Филадельфии, обнаружила, что общие варианты гена LMO1 увеличивают риск развития агрессивной формы нейробластомы, а также отмечают, что ген продолжает стимулировать прогрессирование рака после его формирования.
Исследование опубликовано сегодня в журнале Nature. Рак симпатической нервной системы, который обычно возникает в виде солидной опухоли в брюшной полости, нейробластома составляет 10 процентов смертей от рака у детей.
"Хотя гены, тесно связанные с LMO1, ранее были вовлечены в другие виды рака, ранее не предполагалось, что этот ген играет роль в нейробластоме," сказал руководитель исследования Джон М. Марис, М.D., директор Центра исследований детского рака Детской больницы Филадельфии. "Мы обнаружили, что он не только подвергает ребенка риску развития нейробластомы, но и действует как онкоген, вызывающий биологические изменения, которые заставляют опухоли расти и распространяться по всему телу."
Хотя прямое клиническое применение не сразу, добавил Марис, исследование этого онкогена может предложить цели для разработки более эффективных методов лечения нейробластомы.
Марис сотрудничал с Hakon Hakonarson, M.D., Ph.D., директор Центра прикладной геномики в Детской больнице Филадельфии и соавтор исследования, а также с большой командой международных исследователей в проведении исследования ассоциации генома (GWAS). Они проанализировали образцы ДНК от 2251 пациента (большинство из которых были предоставлены многоцентровой детской онкологической группой) вместе с 6097 контрольными образцами.
Исследователи обнаружили значительную связь между нейробластомой и геном LMO1, расположенным на хромосоме 11, обнаружив самый сильный сигнал среди пациентов с наиболее агрессивной формой заболевания. В этой части исследования были выявлены SNP, изменения одной буквы в последовательности ДНК, которые предрасполагают ребенка к развитию нейробластомы.
Затем исследовательская группа провела поиск изменений числа копий – дупликаций или делеций участков ДНК – по всему геному в раковых клетках нейробластомы. Опять же, ген LMO1 показал аномальные изменения: дублированные участки ДНК, которые, как правило, встречались в значительном проценте опухолей.
"Нормальная роль гена LMO1 заключается в регуляции транскрипции генов в нервной системе," сказал Марис. При транскрипции генов информация, закодированная в ДНК, преобразуется в РНК, что является частью процесса, посредством которого ген выполняет биологические функции. "Обнаруженные нами аномалии в этом гене приводят к ненормально повышенной активности, вызывая перепроизводство клеток в опухоль."
Для дальнейшего изучения роли гена исследователи использовали генетические инструменты для снижения активности LMO1 и показали, что это ингибирует рост клеток нейробластомы в культуре. Увеличение экспрессии гена LMO1 имело противоположный эффект, вызывая пролиферацию опухолевых клеток.
Поскольку известно, что другие гены семейства ЖИО активны при острых лейкозах, другие исследователи изучали потенциальные противолейкозные препараты для воздействия на участки пути ЖИО. Однако, добавил Марис, использование этих знаний для разработки методов лечения лейкемии или нейробластомы потребует еще большей работы.
Между тем, как предполагает Марис, текущее исследование предполагает, что исследования GWAS, уже широко используемые для выявления распространенных вариантов генов, которые создают риск заболевания, также могут иметь еще одно преимущество, показывая, что один и тот же генетический регион может иметь сильное влияние на прогрессирование рака. "Реальный потенциал подобных исследований может заключаться в открытии новых терапевтических целей."
Хаконарсон соглашается, добавляя, что, "Это яркий пример того, как интегративная геномика, объединяющая массивы обнаружения SNP с массивами экспрессии генов и другие функциональные подходы, открывает большие перспективы для расширения нашей базы знаний для перевода генетических открытий в клинические применения."