Команда ученых, в которую входят исследователи из Университета Сент-Луиса, определила новый способ вмешательства в молекулярный и клеточный каскад, вызывающий фиброз – состояние, при котором естественный процесс образования шрамов для заживления ран в организме становится чрезмерным и вызывает заболевания. Результаты, опубликованные ноябрь. 10 в предварительном онлайн-выпуске журнала Nature Medicine, продемонстрировать потенциальный новый терапевтический подход к лечению фиброзных заболеваний, таких как идиопатический фиброз легких и фиброз печени.
Исследование нацелено на путь, который отключает триггер для основного молекулярного медиатора фиброза, белка, называемого бета-трансформирующим фактором роста (TGF). Этот белок обычно присутствует в организме в неактивном состоянии и должен быть включен, чтобы вызвать фиброз. После активации бета-белок TGF стимулирует клетки, называемые миофибробластами, вырабатывать избыток коллагена, который является основным компонентом рубцов.
Исследователи показали, что удаление в миофибробластах гена, который вырабатывает определенную подгруппу белков, называемых интегринами альфа-v, блокирует способность этих клеток запускать активацию бета-TGF. Кроме того, они смогли воспроизвести эффект делеции гена путем лечения низкомолекулярным соединением, тем самым открыв дверь к потенциальной новой терапии для пациентов.
"Это первая попытка воздействовать не только на один интегрин, но, скорее, на несколько интегринов, которые, по-видимому, работают совместно, способствуя развитию фиброза," сказал Дэвид Григгс, доктор философии.D., Директор биологии Центра мирового здоровья и медицины Университета Сент-Луиса и автор статьи.
"Мы разработали низкомолекулярные соединения, которые избирательно ингибируют эти интегрины, которые подавляют бета-белок TGF, и они оказались эффективными в моделях фиброза легких и печени на животных."
Маленькая молекула не только предотвращала фиброз; Григгс добавил, что это сделало фиброз менее серьезным, даже когда лечение было начато после того, как он начался.
"Это действительно платформенная технология, которую можно применить к ряду фиброзных состояний," Григгс сказал.
В тандеме с исследованием открытия лекарств ученые, работающие над другой частью исследования, обнаружили, что они могут защитить мышей от фиброза легких, фиброза печени и фиброза почек, удалив ген, который вырабатывает те же специфические интегрины в миофибробластах, на которые нацелено лекарство.
"Мы хотим поразить интегрины, которые связаны с фиброзом, но оставить только интегрины, которые не участвуют в фиброзе," сказал Питер Румински, исполнительный директор Центра мирового здравоохранения и медицины Университета Сент-Луиса и автор статьи. "Мы пытаемся вернуть уровень бета TGF в норму."
Фиброз, который может возникать в любом из органов тела, может способствовать смертельным заболеваниям, препятствуя нормальному функционированию органов, поскольку фиброзная ткань затвердевает и набухает. Например, не существует одобренного FDA лечения фиброза легких, который имеет высокий уровень смертности и затрагивает до 150 000 американцев. Поскольку в США нет доступных лекарственных препаратов для лечения фиброза легких, единственной эффективной терапией является трансплантация органов. Однако трансплантация стоит дорого, а спрос на органы превышает предложение, что создает потребность в более эффективных методах лечения.
Следующие шаги, по словам Румински, – это точно определить, сколько соединения необходимо для нормального заживления, а не фиброза. Ученым также необходимо изучить, как лучше всего доставить лекарство. По мнению Румински, для разных фиброзных состояний могут потребоваться разные методы доставки. Например, способ ингаляционной доставки может быть лучше для лечения фиброза легких, или крем для местного применения может быть предпочтительнее для рубцевания кожи, сказал он.