Соманат Шеной – доцент кафедры клинической и экспериментальной терапии фармацевтического колледжа UGA.
Пациентам для восстановления после операции или восстановления жизни в тканях, которые потеряли кровообращение, необходимы клетки нескольких типов. Исследователи из Университета Джорджии определили, как включаются клетки, участвующие в последней стадии восстановления – миофибробласты. Эта информация может привести к разработке лекарств, которые могут ускорить выздоровление.
Травмы заживают, когда воспалительные клетки удаляют мертвые ткани и образуются новые кровеносные сосуды, доставляющие питательные вещества для роста новых тканей. Еще один необходимый шаг в процессе заживления – добавление фибробластов, клеток, которые создают структурную основу для соединения тканей. Если эта последняя стадия восстановления, называемая опосредованной фибробластами репарацией, становится неконтролируемой, это может привести к фиброзу тканей.
"Фибротические рубцы, образовавшиеся в головном мозге после инсульта, и инфаркт миокарда в сердце являются серьезными препятствиями на пути к выздоровлению," сказал Соманат Шеной, доцент фармацевтического колледжа UGA.
Другие примеры фиброза включают фиброз печени, вызванный алкоголем и гепатитом, уплотнение кровеносных сосудов во время легочной артериальной гипертензии и опасное клиническое состояние, называемое идиопатическим фиброзом легких, для которого нет одобренного лечения, кроме трансплантации легких.
Шеной и его коллеги из Центра фармации и экспериментальной терапии UGA провели недавнее исследование, изучающее патологическое значение активности Akt в генерации миофибробластов, которые являются основной причиной фиброзных заболеваний. Akt – это специфическая протеинкиназа, отвечающая за метаболизм сахара, миграцию клеток и транскрипцию.
"В нашем исследовании мы сосредоточились на молекулярных механизмах, регулирующих «переключение» с физиологических фибробластов на патологические миофибробласты, и мы идентифицировали новый сигнальный путь в фибробластах, который регулирует этот патологический переключатель, который представляет собой опосредованный киназой Akt путь с участием факторов транскрипции Сывороточный ответ фактор и миокардин," Шеной сказал. "Мы использовали биохимические, генетические, трансгенные мыши и трансляционный подход, чтобы проверить нашу гипотезу и охарактеризовать роль сигнальной оси Akt-SRF-миокардин в дифференцировке миофибробластов."
Результаты исследования доступны на сайте www.jbc.org / content / 288/46/33483 .
В исследовании тестировались два возможных метода лечения для предотвращения дифференцировки миофибробластов: ингибитор Akt и ингибитор SRF.
Предыдущая работа Шеноя показала, что временная активация пути Akt фактором роста фибробластов необходима для восстановления ткани после раны и ишемического повреждения ткани. В текущем исследовании впервые было выявлено, что устойчивая и неконтролируемая активация Akt является неотъемлемой частью дифференцировки миофибробластов и фиброза тканей.
В исследовании также тестировались три соединения – трицирибин (ингибитор Akt), рапамицин (ингибитор mTOR) и CCG1423 (ингибитор SRF) – на предмет их терапевтического эффекта в предотвращении дифференцировки миофибробластов. Лекарства были протестированы на их способность обращать вспять переключение с патологических миофибробластов на более нормальные фибробласты.
"Ингибирование Akt трицирибином будет препятствовать дифференцировке миофибробластов, индуцированной трансформирующим фактором роста бета," сказал Маха Абдалла, ведущий автор статьи и докторант лаборатории Шеноя. "Влияние гипоксии на образование миофибробластов и ремоделирование легочной артерии было притуплено у мышей, лишенных гена Akt."
"В целом мы выявили новые механизмы, регулирующие фиброз тканей, и продемонстрировали потенциальные терапевтические преимущества трицирибина (ингибитор Akt) при фиброзных заболеваниях, таких как фиброз печени и идиопатический фиброз легких," Абдалла сказал.
Исследование финансировалось за счет специальных пожертвований декана фармацевтического колледжа UGA, гранта Американской кардиологической ассоциации № 0830326N и гранта Национального института здоровья № R01HL103952.
Группа исследователей в настоящее время изучает терапевтический потенциал ингибиторов Akt для лечения легочной гипертензии с использованием модели на мышах.