Ученые, частично поддерживаемые Национальным институтом здоровья, Национальным институтом артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний (NIAMS) и Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NINDS), обнаружили, что обычно прописываемое лекарство от кровяного давления лозартан улучшает регенерацию и восстановление мышц. модель мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) на мышах, разрушительного заболевания, характеризующегося быстрым прогрессированием мышечной дегенерации у мальчиков и молодых мужчин.
Исследование основано на сходстве механизма МДД и другого редкого заболевания – синдрома Марфана – и на открытии того, что лозартан эффективен в блокировании ключевого механизма обоих заболеваний на моделях животных. Ученые подчеркивают, что необходимы дальнейшие исследования препарата, чтобы оценить его ценность для пациентов.
Синдром Марфана – это наследственное заболевание соединительной ткани, поражающее многие системы органов, приводящее к вывиху хрусталика глаза; прогрессирующее расширение аорты, которое подвергает аорту риску разрыва; и маленькие, слабые мускулы, – говорит Гарри С. Дитц, М.D., Автор исследования в февральском выпуске журнала Nature Medicine 2007 г. До недавнего времени ученые полагали, что синдром Марфана был вызван слабостью тканей, говорит д-р. Диц, Виктор А. МакКьюсик, профессор генетики Института генетической медицины МакКьюзика-Натанса Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и директор Института Уильяма С. Смиловский центр исследования синдрома Марфана. Но исследование доктора. Дитц и его коллеги, при финансовой поддержке Национального института сердца, легких и крови, NIAMS и других, показали, что болезнь является результатом чрезмерной активности в мышцах фактора роста, называемого TGF-бета. "Мы обнаружили, что мышцы были ненормальными; у них были очень маленькие волокна и избыточный фиброз – чрезмерная соединительная ткань или рубцы – между волокнами. Мы узнали, что высокий уровень TGF-бета предотвращает процесс, называемый регенерацией мышц."
Обычно, когда человек повреждает свою мышцу или когда он тренируется и посылает в мышцу сигнал, чтобы она стала больше, мышца способна мобилизовать популяцию мышечных стволовых клеток, которые размножаются, а затем сливаются друг с другом и быстро сливаются с поврежденными мышечными волокнами. выполнить восстановление мышц или рост мышц. Однако в присутствии слишком большого количества TGF-бета клетки просто не получают сигнала для выполнения этого регенеративного процесса, – говорит д-р. Дитц. "Мы узнали, что простое блокирование TGF-бета на мышиной модели синдрома Марфана может спасти регенерацию мышц, нормальную архитектуру и функцию мышц."
Предыдущие исследования показали, что мышцы мышей с дистрофией теряют способность к эффективному восстановлению и регенерации, и, как и у человека, мышечная ткань постепенно замещается рубцовой тканью. Зная, что то же самое явление происходит при синдроме Марфана, Рональд Д. Кон, М.D., доцент кафедры педиатрии и неврологии Института генетической медицины МакКьюзика-Натанса Джонса Хопкинса и доктор. Дитц и их коллеги попытались выяснить, могут ли они экстраполировать результаты, полученные с мышиной модели с синдромом Марфана, на мышиную модель МДД. Их исследования окупились. Они смогли найти доказательства того, что избыток TGF-бета играет роль в ограничении регенерации мышц в ответ на повреждение при МДД. Когда исследователи дали мышам лозартан для ингибирования TGF-бета, они показали, что мышцы могут регенерироваться и восстанавливаться гораздо более эффективно. Более того, когда они лечили мышей препаратом в течение определенного периода времени, вся болезнь была ослаблена, – говорит д-р. Кон. "Здесь у нас были две совершенно разные миопатии – мышечные заболевания, которые, казалось, имели общий путь, который тормозит процесс восстановления скелетных мышц."
Лозартан, часто назначаемый и хорошо переносимый препарат людям, снижает высокое кровяное давление, блокируя молекулу ангиотензина II, которая, как было обнаружено, не только регулирует кровяное давление, но и действует против TGF-бета с помощью ряда механизмов. Теперь, когда препарат доказал свою полезность на мышиных моделях двух заболеваний, следующим шагом будет его испытание на людях с этими заболеваниями. Клинические испытания лозартана при синдроме Марфана планируется начать в конце этого месяца. Исследователи находятся в процессе организации клинических испытаний МДД; набор пациентов еще не ведется. Если препарат окажется полезным на людях, как на моделях мышей, он станет огромным шагом вперед в лечении обоих заболеваний.
Современное лечение МДД – стероиды. Многим людям с МДД кажется, что стероиды улучшают мышечную функцию, но это улучшение компенсируется побочными эффектами лекарств, а у некоторых пациентов эффекты кратковременны. Однако при длительном лечении мышей лозартаном исследователи наблюдали устойчивое значительное улучшение мышечной функции. Фактически, в возрасте около года – что было бы эквивалентно среднему возрасту человека – мыши с МДД на самом деле обладали мышечной функцией, неотличимой от нормальной мыши, – говорит доктор. Дитц. "Поэтому я думаю, что у него есть большой потенциал не только иметь более продолжительный эффект, но и оказывать более глубокое влияние на поддержание мышечной функции" он говорит. Профиль безопасности лозартана также более благоприятен, чем у стероидов. За 20 лет использования во всех возрастных группах он показал "замечательный профиль толерантности," он говорит. «Самый распространенный побочный эффект препарата – низкое артериальное давление – обычно можно контролировать, просто уменьшив дозу препарата», – говорит доктор. Кон.
Хотя большая часть предшествующих работ по синдрому Марфана и МДД была сосредоточена на попытке заменить продукт генов (для синдрома Марфана – дефицитный белок, называемый фибриллин-1; для МДД, белок, называемый дистрофином), доктор. Дитц говорит, что это новое исследование отражает наметившийся сдвиг в подходе: лечить болезнь как можно лучше с помощью того, что доступно сейчас. "Прямо сейчас у нас нет технологии для замены дефицитного генного продукта, чтобы вылечить болезнь, но у нас может быть технология для предотвращения других вторичных событий, которые способствуют процессу болезни," он говорит. "По сути, мы сосредотачиваемся на низко висящих фруктах, которые мы можем решить в настоящее время, и которые будут иметь большой потенциал для увеличения продолжительности и качества жизни, в то время как мы решаем некоторые препятствия на пути к излечению в настоящее время."
Директор НИАМС Стивен I. Кац, М.D., Ph.D., осторожно оптимистично оценивает результаты. "Это лечение мышей основано на знании механизмов заболевания," он говорит. "Было показано, что он очень эффективен на моделях мышей. Но сначала нам нужно провести клинические исследования. Если они будут успешными, эта терапия может помочь многим людям с тяжелыми заболеваниями, от которых действительно не было хорошего лечения."
Пэт Ферлонг, президент и генеральный директор родительского проекта Muscular Dystrophy, добавляет аналогичную точку зрения. "Успех лозартана в мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна был воспринят с большим энтузиазмом. Исследователи и врачи, лечащие детей с МДД, признают волнение, а также чувство срочности в сообществе МДД. Многие родители убеждают своих лечащих врачей согласиться добавить лозартан к текущему режиму лечения их сына. Хотя такой подход понятен, есть опасения, что широкое использование не по назначению может поставить под угрозу клинические испытания. К сожалению, единственный способ понять, будет ли лозартан эффективен у мальчиков с МДД, – это клинические испытания. Без доказательств мы не сможем понять взаимодействие лозартана с другими соединениями, и использование препарата будет ограничено теми семьями, которые могут получить и позволить себе это лекарство. Обычно считается, что лечение МДД будет включать в себя комбинированную терапию, и в этом случае многообещающие стратегии должны быть методически оценены, чтобы все дети могли получить пользу."
Источник: NIH / Национальный институт артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний