Фациоскапуло-плечевая мышечная дистрофия (ЛЛД) – самая распространенная в мире мышечная дистрофия с доминантной наследственностью. На сегодняшний день нет доступных фармакологических методов лечения для более чем 850 000 человек во всем мире.
Разработка моделей для тестирования потенциальных терапевтических средств была проблемой для исследовательского сообщества.
"Чуть более десяти лет назад мы не знали ген или механизм, ответственный за ЛЛПД," говорит Скотт Харпер, доктор философии.D., главный исследователь Центра генной терапии Научно-исследовательского института Национальной детской больницы. "За относительно короткое время мы увидели много больших изменений, которые помогут продвинуть эту область вперед."
Одно из таких достижений принадлежит Harper Lab. В исследовании, опубликованном [сегодня] в JCI Insights, доктор. Харпер и его команда описывают мышиную модель ЛЛПД, которую можно использовать для разработки терапевтических средств.
"Мы представляем широко охарактеризованную модель, которая резюмирует многие особенности ЛЛПД, и мы показали, что она полезна при изучении эффективности экспериментальных терапевтических средств," говорит доктор. Харпер. "Это кульминация девяти лет работы в нашей лаборатории, и мы уверены, что она поможет в открытии и разработке терапевтических средств для пациентов с ЛЛПД."
DUX4 – это белок, ответственный за FSHD. Когда DUX4 экспрессируется в клетке, он запускает клеточные пути, ведущие к гибели клетки. В случае ЛЛД гибель клеток происходит в скелетных мышцах. ЛЛПД обычно проявляется где-то во втором десятилетии жизни или позже, хотя может возникнуть в любом возрасте.
"Одна из причин, по которой создание моделей на животных для ЛПД было сложной задачей, заключается в том, что DUX4 невероятно токсичен," говорит доктор. Харпер. "Даже небольшое количество «дырявого» производства DUX4 затрудняет правильное развитие животных. Для производства мышей, которые мы хотели, нам нужно было контролировать, когда и где DUX4 будет включен в мышах."
Так как они это сделали? Созданная ими модель мыши, названная мышами TIC-DUX4, экспрессирует DUX4 только при воздействии препарата тамоксифен. Это значит, что они могут нормально развиваться, без производства DUX4. Затем исследователи могут включить ген DUX4, дав мышам перорально подсолнечное масло, содержащее тамоксифен. Результат также зависит от дозы, что означает, что уровень экспрессии гена DUX4 можно точно настроить путем корректировки дозы тамоксифена.
В публикации команда продолжает описывать, как они успешно использовали модель для тестирования AAV1.Фоллистатин, ген, укрепляющий мышцы, для лечения мышечной слабости у мышей TIC-DUX4.
"Было показано, что фоллистатин безопасен при доставке людям с другими мышечными дистрофиями, такими как Беккер и Дюшенн," говорит доктор. Харпер. "Хотя эффективность в этих случаях может быть ограничена, поскольку они более агрессивны, мы думаем, что обычно более медленное прогрессирование ЛЛПД может сделать его лучшим кандидатом для терапии фоллистатином. Наш эксперимент показывает, что он может помочь увеличить мышечную массу и силу у мышей с ЛПД, даже при наличии экспрессии DUX4. Хотя необходимо проделать дополнительную работу, мы считаем, что наше исследование показывает, что генная терапия фоллистатином может оказаться многообещающим потенциальным средством лечения мышечной слабости, связанной с ЛЛПД."