Многопрофильная исследовательская группа определила, что может быть новым механизмом, лежащим в основе приобретенной устойчивости к лечению ингибитором CDK 4/6 рака груди. В своем отчете, опубликованном в Annals of Oncology, группа под руководством исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Института Гюстава Русси в Париже и Техасского онкологического центра Бейлора Саммонса / U.S. Онкология в Далласе – сообщает об открытии новых мутаций в гене RB1, ключевой части пути, на который нацелены ингибиторы CDK 4/6, у женщин с гормонально-рецепторным (HR) раком молочной железы, опухоли которых прогрессировали на CDK 4 / 6 лечение ингибиторами. Доказательства этого исследования были доступны в Интернете в декабре 2017 года перед печатной публикацией в марте 2018 года.
"Ингибиторы CDK 4/6 изменили ландшафт лечения HR-положительного рака молочной железы, и, по оценкам, более 70000 пациентов в США.S. лечились пальбоциклибом, первым из трех таких препаратов, получивших одобрение FDA," говорит Адитья Бардиа, доктор медицины, магистр здравоохранения онкологического центра MGH, соавтор исследования. "Однако после нескольких месяцев лечения опухоли в конечном итоге прогрессируют. Механизмы, управляющие развитием устойчивости, были неизвестны, и этот первый отчет нашей совместной команды о появлении мутаций RB1, мы надеемся, приведет к дополнительным исследованиям и разработке терапевтических стратегий для нацеливания и, возможно, даже предотвращения клинической устойчивости."
Ген супрессора опухоли RB1 (ретинобластома) регулирует клеточный цикл – процесс, ведущий к клеточному делению, – а ферменты CDK4 и CDK6 блокируют активность RB1, что может привести к неконтролируемой пролиферации и росту клеток. Ингибиторы CDK 4/6 нацелены на этот процесс, но, как и в случае со многими лекарственными средствами таргетной терапии, резистентность развивается после нескольких месяцев реакции на лечение. Бардиа и его коллеги сообщают о трех пациентах, которые получали лечение ингибитором CDK 4/6 от инвазивного HR-положительного и HER2-отрицательного рака молочной железы в Онкологическом центре MGH, Институте Гюстава Русси или в U.S. Онкология.
У всех троих развились метастазы после нескольких типов предыдущего лечения, и их опухоли были генотипированы до начала лечения ингибитором CDK 4/6 – палбоциклибом (Ибранс) или рибоклибом (Кискали). Когда их опухоли прогрессировали после лечения ингибитором CDK 4/6, повторное генотипирование выявило несколько новых мутаций RB1, которые привели к потере функции RB1 и, следовательно, устойчивости к ингибиторам CDK 4/6. Авторы отмечают, что, хотя их результаты не доказывают, что мутации вызвали резистентность, обнаружение этих мутаций исследователями в трех различных учреждениях подтверждает их потенциальную роль в клинической резистентности и подтверждает наблюдения других центров исследований клеточных линий и животных моделей, которые сообщили потеря функции RB1 в клетках или опухолях, устойчивых к ингибиторам CDK 4/6.
Бардиа говорит, что вопрос о том, можно ли предотвратить или отсрочить устойчивость к ингибитору CDK 4/6, "Доклинические исследования показали, что добавление ингибитора PI3K к комбинированному ингибитору CDK 4/6 и гормональному лечению может предотвратить или замедлить резистентность к ингибитору CDK 4/6; однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Комбинированная терапия может повысить эффективность, но также может усилить токсичность. Мы с нетерпением ждем результатов текущих клинических испытаний по оценке тройной комбинированной терапии с эндокринной терапией, ингибитором CDK 4/6 и ингибитором PI3K – или последующим ингибитором mTOR – при метастатическом раке молочной железы." Он является директором отделения точной медицины в Центре рака груди онкологического центра MGH и доцентом медицины в Гарвардской медицинской школе