Полное секвенирование экзома показало, что при колоректальном раке с высокой мутационной нагрузкой (MSI-H) преимущественно используются "иммуноредактирование" чтобы избежать иммунного надзора, в то время как колоректальный рак с низкой мутационной нагрузкой (MSS) использует онкогенную передачу сигналов, чтобы избежать иммунного ответа, согласно данным, представленным на Международной конференции AACR-NCI-EORTC по молекулярным мишеням и терапии рака, состоявшейся в октябре. 26-30. Данные предполагают, что стимулирование инфильтрации иммунных клеток в колоректальные опухоли MSS путем блокирования определенных раковых генов может потенциально заставить их реагировать на иммунотерапию.
"Иммуноредактирование – это эволюция мутаций в опухоли с целью подрыва иммунной системы перед лечением, поскольку существует давление отбора между Т-клетками и опухолью," объяснила Кэтрин Грассо, доктор философии, доцент кафедры гематологии и онкологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. "Опухоль и иммунная система зашли в тупик, но опухоль развивается, чтобы выработать устойчивость к иммунной системе за счет прекращения наблюдения."
«Важно изучить колоректальные опухоли перед лечением, чтобы оценить, атакует ли опухоль иммунная система, потому что иммунотерапия, основанная на блокаде иммунных контрольных точек, не будет работать, если опухоль не подвергается атаке», – пояснил Грассо. Исследователи стремились определить новые возможности иммунотерапии при колоректальном раке, сравнивая виды рака из подтипов, которые реагируют на иммунотерапию, и тех, которые не реагируют.
Грассо и его коллеги использовали данные экзома колоректальной опухоли из 592 случаев из Атласа генома рака (TCGA) и 619 случаев из исследования здоровья медсестер и последующего исследования медицинских специалистов для изучения иммуноредактирования в MSI-H (179 случаев) и MSS. (1032 случая) опухоли. Они использовали алгоритм MutSigCV и идентифицировали сильно мутировавшие гены, которые уникальны для опухолей MSI-H (40 генов) и MSS (девять генов), а также те, которые присутствовали в обоих типах опухолей (13 генов).
Исследователи обнаружили, что мутации в некоторых генах, специфичных для MSI-high, являются новыми, участвуют в модуляции иммунной системы и антигенпредставляющего механизма. "У иммунной системы есть много способов не распознавать и атаковать раковые клетки из-за мутаций в опухолевых клетках, и мы нашли их примеры," отметил Грассо. Некоторые из иммунных путей, которые опухоли уклоняются из-за генных мутаций, включают в себя доставку иммунных клеток по всему телу, инфильтрацию иммунных клеток, презентацию антигена, передачу сигналов между опухолью и Т-клетками, а также методы передачи сигналов Т-лимфоцитами. убить опухолевые клетки.
"Для колоректального рака MSI-H эти данные о мутациях предполагают необходимость целевого секвенирования для мониторинга иммунной компетентности перед лечением анти-PD1, что гарантирует, что люди не получат лечение, на которое они могут не реагировать," Грассо сказал.
"Наши данные предполагают, что нагрузка мутаций не является единственным предиктором инфильтрации опухоли, о чем часто сообщалось в литературе," она добавила. Например, Грассо и его коллеги показали, что передача сигналов WNT отрицательно коррелирует с иммунной инфильтрацией при колоректальном раке, таком как меланома. Это предполагает, что ингибиторы передачи сигналов WNT могут потенциально стимулировать иммунную инфильтрацию, так что опухоли могут реагировать на терапию анти-PD1. Это важно, потому что это указывает на то, что опухоли с низкой мутационной нагрузкой, такие как колоректальный рак MSS, могут быть стимулированы для атаки иммунных клеток до лечения анти-PD1, отметил Грассо.
Ограничением исследования является то, что исследователи смотрели только на генетические и молекулярные предикторы инфильтрации Т-лимфоцитов и не изучали ответы на блокаду иммунных контрольных точек, поскольку данные об ответах не были доступны. "Мы только прикоснулись к возможностям иммунотерапии. Финансирование крупных исследований в области геномики будет по-прежнему обеспечивать глубокое понимание," Грассо сказал, "особенно когда мы собираем и изучаем образцы до и после лечения."