Ген KRAS – один из часто мутирующих генов рака. Более 40 процентов колоректального рака имеют мутировавший ген или онкоген KRAS, который, по крайней мере, частично отвечает за развитие рака. Мутировавшие гены KRAS обычно обнаруживаются и при других формах рака, включая рак поджелудочной железы, легких, миелому и эндометрий, и не все мутации KRAS в одной и той же ткани органа вызывают одинаковую тяжесть заболевания, согласно трем новым исследованиям исследователей онкологического центра в Бет. Медицинский центр Израильской диакониссы (BIDMC). Используя мышиные модели рака, исследование впервые показывает, что на заболеваемость и тяжесть рака влияет как конкретный тип мутации KRAS, так и ткань, в которой находится мутация. Эти результаты были недавно опубликованы в журналах Cancer Discovery, Cell Reports и Cell Systems.
"Объединяющая тема этих трех статей заключается в том, что наша сегодняшняя практика точной медицины недостаточно точна," сказал главный исследователь и автор Кевин Хейгис, доктор философии.D., Директор программы генетики рака в Институте онкологических исследований онкологического центра BIDMC. "Корзинных испытаний, в которых пациентов с определенной генетической мутацией, такой как KRAS, объединяют в одну корзину и дают лекарство против этой мутации, недостаточно. Наша работа впервые показывает, что каждая мутантная форма KRAS различается с точки зрения способности вызывать рак и передачи сигналов соответствующих молекулярных путей."
Подтипы мутации влияют на тяжесть заболевания
Хотя KRAS, как правило, является наиболее часто мутированным онкогеном, он имеет множество различных форм или аллелей. В прошлом различные мутантные формы считались избыточными. "Это общепринятое предположение определяет то, как сегодня проводятся клинические испытания, когда люди сгруппированы либо как мутантный KRAS, либо как KRAS дикого типа без мутации," объяснил Хейгис, который также является адъюнкт-профессором медицины Гарвардской медицинской школы. "Наше новое исследование показывает, что вы просто не можете поместить все раковые опухоли с мутантами KRAS в одну корзину – на самом деле каждый аллель сильно отличается друг от друга. Клиницистам необходимо точно знать, какая мутация есть у пациента, и создать корзину для конкретных мутаций для клинических испытаний."
Хотя косвенные доказательства указывают на то, что различные аллели KRAS активируют разные биологические пути, группа Хейгиса первой разработала генетическую модель мыши, в которой группы мышей обладают разными аллелями KRAS. Таким образом, они смогли изучить различные мутантные аллели KRAS при нескольких типах рака в экспериментально контролируемой системе.
В исследовании группы Cancer Discovery, опубликованном в апреле, команда исследовала колоректальный рак, вызванный редкими или распространенными мутациями KRAS. Находясь на мутации KRAS, связанной с областью гена, известной как кодон 146, их мышиная модель показала, что животные с мутацией 146 живут дольше, чем животные с другим типом мутации KRAS, называемым G12D. "При раке толстой кишки мутация 146 действительно вызывает рак толстой кишки, но этот рак толстой кишки намного слабее, и мыши живут дольше," Хейгис объяснил. Они также увидели, что протеом или сигнальные пути кардинально различаются между двумя типами. "Вот почему мы думаем, что рак с разными мутациями по-разному реагирует на лекарства."
В аналогичной статье, опубликованной в Cell Reports, команда Хейгиса с коллегами из Северо-Восточного университета сравнила молекулярную сигнализацию, производимую различными аллелями KRAS. Они обнаружили, что аллель кодона 12 KRAS обеспечивает сильную передачу сигналов, что неудивительно, учитывая, что мутация кодона 12 является наиболее распространенной мутацией KRAS у всех онкологических больных, независимо от типа органа. Они также протестировали аллель кодона 13 KRAS при раке толстой кишки, который составляет около 10 процентов всех мутаций KRAS при раке толстой кишки и дает очень слабый онкогенный сигнал, аналогичный сигналу 146 в статье Cancer Discovery.
Эти наблюдения важны, потому что руководящие принципы лечения для наиболее часто используемой терапии FDA для рака толстой кишки (терапия против рецептора эпидермального фактора роста или EGFR) рекомендуют ее использование только у пациентов с раком толстой кишки без мутаций KRAS. Это основано на том факте, что, когда препарат находился в разработке, исследователи увидели, что пациенты с мутациями KRAS, по-видимому, плохо на него реагируют. "Но некоторые клинические испытания показывают, что пациенты с мутацией кодона 13 KRAS действительно реагируют на терапию EGFR," сказал Хейгис. "Когда вы начнете отделять мутации друг от друга, на рынке могут появиться методы лечения, которые помогут некоторым пациентам. Даже если эти мутации редки, такие пациенты существуют."
Мутации имеют тканевую специфичность
В статье, опубликованной в Cell Systems, Хейгис и его коллеги сохранили мутацию KRAS постоянной и изменили либо орган, в котором она находилась, либо другие элементы генетического фона мыши. Хотя рак поджелудочной железы и рак толстой кишки обычно имеют мутации KRAS, другие гены, которые мутируют при этих раковых заболеваниях, сильно отличаются. Например, более 85 процентов случаев рака толстой кишки имеют мутации аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC), которые никогда не наблюдаются при раке поджелудочной железы. Вместо этого опухоли поджелудочной железы обычно имеют мутации p53. Команда генетически сконструировала мышей так, чтобы у них был мутантный KRAS либо в толстой кишке, либо в поджелудочной железе. Затем они сконструировали их, чтобы получить другие мутировавшие гены, APC или p53. "Мы показали, что сигнальные свойства KRAS различаются в зависимости от того, в каком органе вы находитесь и какие еще гены мутировали," сказал Хейгис. "KRAS, как и любой онкоген, должен подключиться к внутренней сигнальной сети ткани, чтобы вызвать рак, а разрешающая сеть существует только в определенных тканях."
Взгляд в будущее: будущее точной медицины
Вместе с другими исследователями Хейгис недавно получил награду от Cancer Research UK Grand Challenge за дальнейшее изучение этой концепции. "Концепция о том, что ни один единственный фактор не может предсказать, реагирует ли рак на конкретную терапию, будет ключом к будущему точной медицины," он сказал. "Клиницистам и ученым необходимо знать, из какой ткани происходит рак, в каком онкогене происходит мутация и какой аллель создается, а также о других мутировавших генах; все это определяет, будет ли рак реагировать на данное лекарство и насколько хорошо. Это точная медицина, и мы должны достичь этого уровня."