Хроническая болезнь почек (ХБП) поражает как минимум каждого четвертого американца старше 60 лет и может значительно сократить продолжительность жизни. Тем не менее, немногочисленные доступные лекарства от ХБП могут лишь незначительно отсрочить прогресс болезни в сторону почечной недостаточности. Однако теперь группа исследователей из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружила аспект развития ХЗП, указывающий на многообещающую новую терапевтическую стратегию.
"Мы обнаружили, что дефект производства энергии в пораженных клетках почек играет ключевую роль в развитии ХБП," говорит Каталин Суштак, доктор медицинских наук, доцент кафедры электролитов почек и гипертонии. "Восстановление энергообеспечения этих клеток в значительной степени предотвратило признаки ХБП на моделях мышей."
В исследовании, опубликованном в Интернете перед выходом печатного издания Nature Medicine, Суштак и его коллеги сосредоточили внимание на центральной особенности ХБП: "фиброз" процесс. Это патологический ответ на хронический почечный стресс, который включает аномальное накопление фиброзного коллагена, потерю капилляров, отмирание важных почечных клеток, называемых канальцевыми эпителиальными клетками, и другие изменения, которые постепенно снижают способность почек должным образом фильтровать кровь.
Исследователи сравнили паттерны активности генов в образцах фиброзной и нормальной ткани почек человека. Они обнаружили аномальные паттерны в генных сетях, связанные с воспалением, и резкое падение активности в генных сетях, которые поддерживают энергетический метаболизм в образцах фиброза.
Тот факт, что воспаление является фактором ХБП, был уже хорошо известен, поэтому Суштак и ее коллеги направили свое исследование на два типа энергетического метаболизма – окисление глюкозы и окисление жирных кислот, которые, по-видимому, заметно уменьшились в образцах фиброза.
"Мы обнаружили, что эпителиальные клетки канальцев преимущественно используют окисление жирных кислот в качестве источника энергии в нормальных условиях," Susztak говорит. "Даже когда метаболизм жирных кислот снижается в контексте ХБП, эти клетки не переключаются на сжигание глюкозы для получения энергии."
Команда Суштака исследовала несколько моделей фиброза почек на мышах и снова обнаружила поразительно более низкую активность генов, поддерживающих метаболизм жирных кислот. Исследователи также обнаружили явные намеки на то, что потеря клеточного топлива является движущей силой процесса фиброза. На моделях мышей падение метаболизма жирных кислот предшествовало появлению признаков фиброза. В эпителиальных клетках канальцев человека искусственное снижение метаболизма жирных кислот быстро привело к появлению признаков фиброза, включая накопление молекул жира (неизрасходованное топливо) и гибель многих пораженных клеток.
Было высказано предположение, что накопление жира в клетках почек является важной причиной гибели клеток при фиброзе ХБП. Но Susztak показал на мышиной модели накопления жира в эпителиальных клетках канальцев, что накопление жира само по себе оказывает минимальное влияние. Более важным фактором фиброза была потеря энергии в клетках из-за снижения метаболизма жирных кислот.
Исследователи также обнаружили доказательства того, что остановка метаболизма жирных кислот в эпителиальных клетках канальцев в значительной степени вызвана фактором роста TGFβ. Известно, что этот фактор способствует развитию фиброза и связан с высоким уровнем глюкозы в крови, высоким кровяным давлением и воспалением – всеми триггерами ХБП.
Обнадеживает тот факт, что когда команда Суштака восстановила метаболизм жирных кислот на мышах с моделями фиброза почек с помощью генетических методов или соединений, которые повышают активность генов метаболизма жирных кислот, лечение предотвратило почти все признаки фиброза.
Одно из протестированных соединений, фенофибрат, является существующим антихолестериновым препаратом, который активирует ген главного переключателя, PPARA, для метаболизма жирных кислот. Но фенофибрат может быть проблематичным как лекарство от болезней почек, говорит Сустак, потому что он может исказить результаты стандартного теста на функцию почек. Этот побочный эффект может помешать возможности оценить эффективность препарата и, в более общем плане, может затруднить врачам мониторинг прогрессирования ХБП у пациентов, принимающих препарат.
"Мы надеемся разработать новые соединения, которые похожи на фенофибрат или стимулируют ферменты, более конкретно связанные с метаболизмом жирных кислот," она говорит. "Таким образом, мы сможем значительно замедлить прогрессирование ХБП."
Она и ее коллеги также пытаются связать недавно обнаруженные метаболические изменения при фиброзе ХБП с эпигенетическими изменениями – изменениями в паттернах ДНК-маркеров, которые контролируют экспрессию генов в клетках, – которые они описали в прошлогодней статье в журнале Genome Biology.