Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) приводят к атеросклерозу и сердечной недостаточности и являются распространенными возрастными заболеваниями у людей. В новом исследовании, опубликованном в известном журнале JCI, ученые из группы Роланда Фойснера в Max F. Лаборатории Perutz Венского университета и Венского медицинского университета вместе с учеными из кластера сердечно-сосудистых исследований Людвига Больцмана в Центре биомедицинских исследований Венского медицинского университета и из BOKU в Вене описывают молекулярный механизм, лежащий в основе сердечно-сосудистых заболеваний в болезнь преждевременного старения, синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). Полученные данные также могут помочь понять нормальные процессы старения в сердечно-сосудистой системе.
Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из основных причин смерти в современном обществе, а также являются типичным симптомом HGPS, генетического дефекта, характеризующегося прогрессирующим преждевременным старением. Точные механизмы сердечно-сосудистых заболеваний на молекулярном уровне неясны, но дисфункция эндотелия, клеточного слоя, выстилающего внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, как известно, является важным исходным событием. Эти эндотелиальные клетки испытывают постоянное механическое напряжение сдвига, вызванное кровотоком. В нормальных клетках белковая сеть внутри клетки, называемая ядерной пластиной и цитоскелетом, обеспечивает стабильность и жесткость, гарантируя, что изменения механических сил, вызванные кровяным давлением, не причинят вреда клеткам.
Теперь ученые сообщают, как этот клеточный каркас нарушается у организмов с моделью прогерии, заставляя клетку активировать аномальные механореактивные механизмы, которые производят чрезмерное количество соединительной ткани в кровеносных сосудах, состояние, называемое фиброзом. Первый автор и старший научный сотрудник Сельма Османагич-Майерс подробно объясняет: "Фактически, накопление болезнетворного мутантного белка в эндотелиальных клетках делает пластинку чрезвычайно жесткой и нединамичной, вызывая тем самым высокое внутриклеточное механическое напряжение, так что эндотелий больше не может должным образом реагировать на изменения напряжения сдвига в кровотоке. Это, в свою очередь, гиперактивирует механо-чувствительные сигнальные пути, которые приводят к фиброзу, жесткости сосудов и сердечной перегрузке."
Результаты были основаны на исследованиях на модельных организмах HGPS. Сердечно-сосудистые заболевания – самый тяжелый и опасный для жизни симптом прогерии. Это вызвано мутациями в гене LMNA, которые приводят к выработке мутантного белка ламина, называемого прогерином. Роланд Фойснер поясняет: "Понимание молекулярных дефектов, ведущих к сердечно-сосудистым заболеваниям при прогерии, в огромной степени поможет разработать новые многообещающие эффективные терапевтические стратегии, которые могут значительно улучшить условия жизни пациентов и предотвратить раннюю смерть из-за сердечной недостаточности. Хотя большинство предыдущих исследований выявили дефекты гладкомышечных клеток сосудов в HGPS, мы впервые показали, что эндотелиальная дисфункция способствует тяжелому фиброзу и сердечной недостаточности при заболевании."
"Интересно, что мутант ламина, вызывающий прогерию, также часто обнаруживается в организмах с нормальным возрастом, но на более низких уровнях, а при сердечно-сосудистых патологиях "нормально выдержанный" люди похожи на тех, кто в прогерии. Таким образом, наше исследование обеспечивает понимание основного молекулярного механизма, относящегося к дефектному зондированию кровотока, возникающему при искривлении старых артерий," добавляет Бруно Подессер, кардиолог Венского медицинского университета.