Исследователи обнаружили, как малярийный паразит становится устойчивым к исследуемому препарату. Открытие, сделанное в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи, также имеет отношение к другим инфекционным заболеваниям, включая бактериальные инфекции и туберкулез.
Исследование появится 24 июля в Nature Communications.
Многие организмы, включая паразита, вызывающего малярию, образуют класс молекул, называемых изопреноидами, которые играют множество ролей в поддержании здоровья организмов, будь то растения, животные или бактерии. При малярии исследуемый препарат фосмидомицин блокирует синтез изопреноидов, убивая паразитов. Но со временем препарат часто становится менее эффективным.
"В испытаниях по тестированию фосмидомицина малярийный паразит вернулся более чем у половины детей к концу исследования," сказал старший автор Одри Р. Одом, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии. "Мы хотели узнать, как паразит переносит наркотик. Как ему удается жить, даже если препарат подавляет эти необходимые для жизни соединения??"
Фосмидомицин, антибиотик, оценивается против малярии в клинических испытаниях фазы 3 в сочетании с другими противомалярийными препаратами.
Используя технологию секвенирования нового поколения, исследовательская группа сравнила генетику малярийных паразитов, которые отреагировали на лекарство, с генетикой малярийных паразитов, которые были к нему устойчивы. С помощью этого подхода Одом и ее коллеги обнаружили мутации в гене под названием PfHAD1. При дисфункциональном PfHAD1 малярия устойчива к фосмидомицину.
"Белок PfHAD1 полностью не изучен," Одом сказал. "Это член более крупного семейства белков, и им почти не приписываются биологические функции."
У малярийных паразитов команда Одома показала, что белок PfHAD1 обычно замедляет синтез изопреноидов. Другими словами, когда он присутствует, PfHAD1 выполняет ту же работу, что и лекарство, замедляя производство изопреноидов. Поскольку изопреноиды необходимы для жизни, непонятно, почему организм целенаправленно замедляет выработку изопреноидов.
"Мы не знаем, почему белок тормозит в нормальных условиях," Одом сказал. "Возможно, просто потому, что это энергетически затратный путь. Но потеря PfHAD1 ослабляет тормоза, увеличивая активность этого пути, так что даже когда лекарство присутствует, оно не убивает клетки."
Одом говорит, что синтез изопреноидов является привлекательной мишенью для лекарств не только от малярии, но и от туберкулеза и других бактериальных инфекций, потому что эти организмы также зависят от того же изопреноидного пути. Хотя люди производят изопреноиды, эти жизненно важные соединения у животных производятся совершенно иначе, чем у многих инфекционных патогенов, которые могут вызывать заболевания.
Например, подавление производства изопреноидов при малярии, бактериях или туберкулезе теоретически оставит в покое человеческие пути. У людей, пожалуй, наиболее известным изопреноидом является холестерин, а статины, как известно, ингибируют этот производственный путь.
Одом, который лечит пациентов в больнице Св. Детский госпиталь Луи заявила, что ежегодно видит несколько случаев малярии, в основном у пациентов, недавно побывавших в частях света, где малярия распространена. По данным Всемирной организации здравоохранения, паразит остается серьезной глобальной проблемой для здоровья, в результате чего только в 2012 году погибло около 627 000 человек. Большинство смертей приходится на детей в возрасте до 5 лет.
Несмотря на это бремя общественного здравоохранения, малярия малоизучена в лаборатории, потому что ее очень трудно вырастить. Он имеет сложный жизненный цикл, который включает двустороннюю передачу от комара к человеку и охватывает различные формы в печени и эритроцитах человека.
"С малярийным паразитом трудно работать в лаборатории; практически невозможно воспроизвести жизненный цикл," Одом сказал. "Вот почему было так захватывающе иметь возможность провести такое исследование на малярии, а не на типичном модельном организме, таком как дрожжи. Это генетическое исследование было бы невозможно даже пять лет назад, потому что не существовало технологии секвенирования генов."