Многие гормоны и нейротрансмиттеры работают путем связывания с рецепторами на внешней поверхности клетки. Это активирует рецепторы, заставляя их скручиваться, поворачиваться и вызывать химические реакции внутри клеток. Ученые NIH использовали изображения атомарного уровня, чтобы показать, как нейропептидный гормон нейротензин может активировать свои рецепторы. Их описание является первым в своем роде для нейропептид-связывающего рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), класса рецепторов, участвующих в широком спектре заболеваний и являющихся мишенью для многих лекарств.
"Рецепторы, связанные с G-белком, встречаются по всему телу. Знание того, как они работают, должно помочь ученым разработать более эффективные методы лечения," сказал Райнхард Гриссхаммер, доктор философии.D., исследователь Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS) Национального института здоровья и старший автор исследования, опубликованного в Nature Communications.
Считается, что нейротензин участвует в развитии болезни Паркинсона, шизофрении, регуляции температуры, боли и роста раковых клеток. Ранее доктор. Гриссхаммер и его коллеги показали, как нейротензин связывается с частью своего рецептора, расположенной на поверхности клетки. В этом исследовании они продемонстрировали, как связывание изменяет структуру остального рецептора, который проходит через мембрану клетки и проникает внутрь. Рецепторы нейротензина активируют G-белки, группу молекул внутри клеток, которая контролирует серию цепных химических реакций.
Для этих экспериментов ученые стреляли рентгеновскими лучами в кристаллизованные молекулы рецепторов нейротензина. Создание кристаллов рецепторов, активирующих G-белки, затруднено. В большинстве исследований ученые изучали неактивные рецепторы.
"Рецептор, который мы кристаллизовали, очень близок к активной форме, обнаруженной в природе," сказал доктор. Grisshammer. "У нас может быть первое изображение пептид-связывающего рецептора, связанного с G-белком, непосредственно перед тем, как он взаимодействует с G-белком."
Для достижения своих результатов ученые внесли несколько генетических модификаций в менее активную версию рецептора нейротензина, которую они использовали раньше. Эксперименты, проведенные в пробирках, показали, что смешивание рецептора с нейротензином вызывало реакции белка G, которые искали ученые.
Когда ученые изучили структуру новых кристаллов, они обнаружили, как связывание нейротензина с рецептором заставляет критические части рецептора, расположенные под поверхностью клетки, изменять форму. В частности, они увидели, что область в середине рецептора опускается, как разводной мост, чтобы связать сайт связывания нейротензина с частями рецептора, находящимися внутри клеток, которые важны для активации G-белка. Ученые пришли к выводу, что это изменение может подготовить рецептор к активации G-белков.
"В течение многих лет ученые делали обоснованные предположения о том, как работают пептидные рецепторы. Теперь мы, наконец, можем узнать," сказал доктор. Grisshammer.
Его лаборатория планирует продолжить свою работу, чтобы полностью понять, как нейротензин и другие рецепторы, связанные с G-белком, переводят сообщения, доставляемые нейропептидами, в реакции внутри клеток.