Важная посылка должна быть доставлена в нужное место. Это настолько важно, что это может быть вопрос жизни или смерти. Однако неровные улицы и отсутствие перил могут вывести его из строя и оставить недоставленным. Это не трейлер драмы, а то, что происходит с противораковыми препаратами, которые направляются к области опухоли, но не могут добраться до нее из-за дисфункциональных кровеносных сосудов. Центр сосудистых исследований при Институте фундаментальных наук (IBS) обнаружил, что их антисептическое антитело ABTAA (Ang2-Binding and Tie2-Activating Antibody) также уменьшает объем опухоли и улучшает доставку противораковых препаратов. Это исследование, опубликованное в Cancer Cell, демонстрирует, что ABTAA восстанавливает структурную и функциональную целостность кровеносных сосудов опухоли в трех различных моделях опухолей: груди, легких и головного мозга.
Кровеносные сосуды внутри и вокруг сформировавшейся опухоли можно описать как хаотичный и дисфункциональный лабиринт. В то время как внутренние стенки здоровых кровеносных сосудов окружены и поддерживаются эндотелиальными клетками и другими клетками, называемыми перицитами; в установленной опухоли эндотелиальные соединения разорваны и перициты также отделены. Кровоток в опухоль и из нее сильно замедлен, а сосуды опухоли, лишенные неповрежденной стенки сосуда, становятся негерметичными. Эта микросреда вызывает ограниченную доставку лекарства к опухоли и приводит к недостаточному снабжению кислородом (гипоксия) и даже к метастазам. Ученые СРК обнаружили, что антитело ABTAA нормализует сосуды опухоли и, следовательно, изменяет всю микросреду опухоли. "Мы называем это нормализацией сосудов опухоли, потому что это очень похоже на архитектуру стенок здоровых нормальных сосудов," объясняет ПАРК Джин-Сун, первый автор исследования. И продолжает: "Опухоль может адаптироваться к гипоксии и становиться более агрессивной, поэтому мы постарались предотвратить этот переход, нормализовав сосуды опухоли. ABTAA изменяет всю среду опухоли, состояние оксигенации и уровень лактата, так что иммунные клетки и лекарства могут легче достигать основных областей опухоли. Таким образом, мы создаем благоприятную почву для лечения опухолей."
В попытке создать антитела, нацеленные на белок Ang2, который специфически экспрессируется эндотелиальными клетками в стрессовых условиях, таких как опухоль, команда неожиданно обнаружила, что ABTAA имеет особый способ работы и двойную функцию. ABTAA действительно не только блокирует Ang2, но также может одновременно активировать Tie2. Tie2 – это рецептор, присутствующий на клеточной мембране эндотелиальных клеток. ABTAA заставляет Ang2 объединяться и сильно активировать рецепторы Tie2. "Если мы активируем Tie2, мы сможем эффективно нормализовать сосуды опухоли, улучшить доставку лекарств и изменить всю микросреду," объясняет KOH Gou Young, директор Центра сосудистых исследований.
Несколько фармацевтических компаний разрабатывают антитела, блокирующие Ang2, для лечения рака. Однако, даже если эти антитела значительно тормозят прогрессирование опухоли, они не останавливают гипоксию опухоли. Более того, большинство противораковых препаратов нацелены на опухоль на ее ранней стадии, когда опухоль еще трудно диагностировать. ABTAA, напротив, работает с уже укоренившимися опухолями: "Когда опухоль установлена, гипоксия является основным фактором прогрессирования опухоли. Итак, если мы устраним гипоксию, мы сделаем опухоль более мягкой, уменьшив ее прогрессирование и метастазирование," комментарии Ко.
Исследователи IBS протестировали ABTAA на мышах с тремя различными типами опухолей, которые демонстрируют высокий уровень Ang2: глиома (опухоль головного мозга типа А), карцинома легких и рак груди. Они также сравнили эффект ABTAA с ABA, другим антителом, которое блокирует Ang2, но не имеет активирующих свойств Tie2. Во всех трех случаях ABTAA превосходила ABA в индукции нормализации сосудов опухоли, что привело к лучшей доставке противораковых препаратов в центральную область опухоли.
Глиома – одно из так называемых трудноизлечимых заболеваний из-за плохого прогноза и лечения. Ученые IBS обнаружили, что объем глиомы был уменьшен на 39% за счет ABTAA и на 17% за счет ABA. ABTAA значительно снижает утечку из сосудов и образование отеков в глиоме, способствуя сужению сосудов. Более того, когда ABTAA вводили вместе с химиотерапевтическим препаратом темозоломидом (TMZ), объем опухоли еще больше уменьшался (76% по ABTAA + TMZ, 51% по ABA + TMZ и 36% по TMZ).
В модели опухоли карциномы легкого Льюиса (LLC) исследовательская группа вводила ABTAA вместе с химиотерапевтическим препаратом, называемым цисплатином (Cpt), и наблюдала большее подавление роста опухоли (52%) по сравнению с контролем и увеличивала общую выживаемость. Более того, ABTAA + Cpt приводили к заметному увеличению площади некроза в опухолях.
Наконец, в модели спонтанного рака молочной железы ABTAA задерживает рост опухоли и усиливает противоопухолевый эффект Cpt.
В будущем команда хотела бы глубже понять основную связь между неисправными кровеносными сосудами и заболеваниями. "Мы хотели бы применить это антитело к органу, который богат кровеносными сосудами, то есть к глазу, и посмотреть, может ли это антитело быть полезным для лечения глазных заболеваний, таких как возрастная дегенерация желтого пятна и диабетическая ретинопатия," заключает Ко.