Онкоген MYCN давно известен как основная причина ряда смертельных солидных опухолей, включая нейробластому, которая уносит больше жизней детей в возрасте до 5 лет, чем любой другой рак.
Нейробластома – самая распространенная солидная опухоль, обнаруживаемая у детей раннего возраста. Примерно в 25% случаев опухоли содержат повышенное количество копий MYCN, и у детей с этими нейробластомами высокого риска прогноз особенно неблагоприятен.
На сегодняшний день ни одно лекарство не могло напрямую воздействовать на MYCN, поэтому ученые искали другие способы остановить развитие нейробластомы.
Одна группа молекул-мишеней, известная как полиамины, как известно, имеет решающее значение для роста и выживания клеток и присутствует в высоких концентрациях в раковых клетках. Однако клинические испытания агентов, нацеленных на полиаминовый путь, оказались разочаровывающими.
В новом исследовании, опубликованном на этой неделе в международном журнале Science Translational Medicine, команда, возглавляемая профессором Мишель Хабер AM, исполнительным директором, и профессором Мюрреем Норрисом AM, заместителем директора Детского онкологического института, Австралия, обнаружила ранее неизвестную и важную связь между полиаминами и MYCN, показывая, что путь полиаминов полностью регулируется онкогеном MYCN.
Обнаружение этой связи – с помощью которой MYCN контролирует уровень полиамина в раковых клетках, стимулируя рост и пролиферацию клеток нейробластомы – означает, что ученые впервые получили потенциальный терапевтический "путь в" для нарушения роста раковых клеток.
Ранее исследовательская группа Детского института рака показала, что препарат под названием DFMO нацелен на ген, участвующий в синтезе полиаминов. В настоящее время в Детском онкологическом центре, Сиднейской детской больнице и в 14 ведущих детских онкологических центрах США проводятся клинические испытания для изучения использования DFMO в сочетании с существующими противораковыми препаратами для лечения детей с рецидивом нейробластомы.
В текущем исследовании ученые определили ген, ответственный за поглощение полиаминов клетками нейробластомы, и показали, что этот ген можно ингибировать с помощью препарата под названием AMXT-1501. Комбинируя эти два препарата, DFMO и AMXT-1501, с традиционной химиотерапией, исследовательская группа смогла значительно увеличить выживаемость мышей с установленными опухолями нейробластомы, а также предотвратить образование опухолей у мышей, которые не имели опухолей, но были генетически склонны к развитию. болезнь.
Недавно открытая комбинированная терапия сейчас проходит испытания в США у взрослых пациентов с широким спектром раковых заболеваний в рамках фазы 1 клинических испытаний, проводимых фармацевтической компанией Aminex Therapeutics. Исследование внесено в реестр клинических испытаний NIH на сайте www.клинические испытания.gov (идентификатор NCT03536728).
"Этот захватывающий новый подход к лечению требует клинических исследований у детей с нейробластомой высокого риска, вызванной MYCN, а также, возможно, с другими видами рака," сказал Хабер. "Хотя другие подходы к лечению при клинической оценке предназначены для подавления синтеза полиаминов, они не влияют на поглощение полиаминов из микросреды. Наше исследование предполагает, что для того, чтобы терапия была эффективной, необходимо подавить как синтез полиамина, так и поглощение полиамина."
Марк Бернс Ph.D., Президент и главный научный сотрудник Aminex и автор статьи описали результаты исследования следующим образом: "впечатляющий" и заявили, что они еще больше усиливают волнение компании по поводу потенциала терапии истощения полиаминов в качестве нового подхода к лечению. "Эти результаты демонстрируют преимущества сочетания ингибирования синтеза полиаминов с блокадой транспорта полиаминов и предполагают, что сочетание AMXT 1501 и DFMO со стандартной химиотерапией может быть эффективной стратегией лечения пациентов с нейробластомой высокого риска," он сказал.
Вместе с Aminex Therapeutics над внедрением этого нового комбинированного лечения нейробластомы в клинические испытания работает доцент Дэвид Зиглер, детский онколог Сиднейской детской больницы и руководитель исследовательской группы Детского онкологического института.
"Эти результаты очень впечатляющие и предлагают новый и эффективный способ борьбы с раком у детей," сказал Зиглер. "В нашем текущем клиническом исследовании мы уже показали, что нацеливание на полиамины с помощью одного препарата (DFMO) может быть безопасно достигнуто в сочетании с химиотерапией. Комбинируя два препарата, нацеленных на один и тот же путь, мы можем еще больше улучшить противораковый эффект у этих детей. Сейчас мы работаем с Aminex над разработкой детской рецептуры AMXT1501, и после завершения первоначального испытания на взрослых мы планируем начать клиническое испытание для детей с наиболее агрессивными формами рака."