Согласно доклиническому исследованию нейробластомы и меланомы, персонализированная стратегия вакцины против опухолевых клеток, нацеленная на онкогены Myc, в сочетании с терапией контрольных точек создает эффективный иммунный ответ, который позволяет избежать отбора антигена и иммунных привилегий. Исследователи из Детской национальной больницы обнаружили, что модель нейробластомы излечивалась на 75% при долгосрочном выживании.
Myc – это семейство генов-регуляторов и протоонкогенов, которые помогают управлять ростом и дифференцировкой клеток в организме. Когда Myc мутирует в онкоген, он может способствовать росту раковых клеток. Онкогены Myc не регулируются в 70% всех случаев рака человека.
Мутации Myc, такие как амплификация c-MYC и MYCN, связаны с подавлением иммунитета хозяина при опухолях меланомы и нейробластомы, согласно исследованию, опубликованному в Журнале иммунотерапии рака.
"Как это ни парадоксально, с точки зрения иммунотерапии, отсутствие иммунного ответа может дать возможность воздействовать на те опухоли [меланома и нейробластома], которые будут менее устойчивы к иммунитету хозяина, если предположить, что мощный клеточный иммунитет может быть создан против опухоли," сказал Ву и др.
Полученные данные свидетельствуют о том, что низкомолекулярные ингибиторы – I-BET726 и JQ1 – подавляют неконтролируемую клеточную пролиферацию Myc и усиливают иммунный ответ против самих опухолевых клеток, что позволяет использовать их в качестве вакцины против опухолевых клеток. Комбинация клеточной вакцины и доступных методов лечения, которые контролируют иммунный ответ, также известная как терапия ингибиторами контрольных точек, может помочь в разработке персонализированной терапевтической противоопухолевой вакцины в будущем.
"Работа является доклинической, и хотя мы наблюдали отличные результаты в этих моделях, нам необходимо определить, будет ли это также эффективным для людей," сказал Сяофан Ву, штатный научный сотрудник III Института педиатрической хирургии и ведущий автор. "С этой целью мы начали лабораторные испытания на клетках человека. В конечном итоге мы надеемся применить эти фундаментальные научные открытия в клинической практике."
Существует потребность в более эффективных методах лечения нейробластомы и меланомы, учитывая неблагоприятные исходы у пациентов с высоким риском или запущенным заболеванием с помощью традиционных методов химиотерапии. В то время как в этой области были разработаны противоопухолевые вакцины и иммунная терапия, c-MYC и MYCN, похоже, защищают опухоль от иммунного ответа, поэтому они часто ускользают от лечения.
Исследователи предупредили, что обе модели индуцируют мощный иммунитет, но дают разные результаты, что означает, что эта новая терапевтическая вакцина более эффективна на модели нейробластомы мыши, чем на модели меланомы. Модель нейробластомы привела к замечательному излечению на 75% и значительно улучшила долгосрочную выживаемость, несмотря на более крупную исходную опухоль.
"Напротив, опухоль меланомы приобрела адаптивную резистентность, которая связана с дисбалансом между ростом опухолевых клеток и цитотоксическим уничтожением, и, таким образом, вакцина не смогла уничтожить опухоль," сказал Ву и др. "Несмотря на сильные иммунные эффекты вакцины, необходимо будет нацелить другие иммунодепрессивные молекулы, чтобы увидеть все эффекты протокола вакцины на модели меланомы."
В исследовании предлагается структура, которая может быть переведена на терапевтические вакцины, специфичные для пациентов, для опухолей нейробластомы, усиленных MYCN, устойчивых к доступным методам лечения.
Чтобы понять точную роль амплификации c-Myc и MYCN и их связь с подавлением иммунитета, исследователи изучили 21 образец нейробластомы человека – большинство с метастатическим заболеванием – и 324 образца меланомы, из которых только 30 были отнесены к категории амплифицированных MYC. Основываясь на способности онкогена подавлять иммунный ответ, исследователи объединили ингибиторы контрольных точек с фармакологическими молекулами – I-BET726 и JQ1 – для нацеливания на онкогены Myc в моделях нейробластомы и меланомы мышей. Они также протестировали влияние различных доз, комбинаций лекарств и времени инкубации на пролиферацию, дифференциацию и изменение генов опухолевых клеток.