Развитие таргетных методов лечения значительно улучшило выживаемость пациентов с меланомой за последнее десятилетие; однако у пациентов часто возникают рецидивы, потому что многие методы лечения не убивают все опухолевые клетки, а оставшиеся клетки адаптируются к лечению и становятся устойчивыми. Исследователи из онкологического центра Моффитта обнаружили новый механизм, который может привести к развитию у клеток меланомы устойчивости к лекарствам, нацеленным на белок BRAF.
Мутации в гене BRAF являются наиболее частой мутацией, обнаруживаемой при меланоме, при этом до 50 процентов опухолей дают положительный результат на мутации. Несколько агентов, которые непосредственно нацелены на BRAF, были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения пациентов с меланомой, у которых есть мутация, включая дабрафениб и вемурафениб. Однако многие пациенты становятся устойчивыми к ингибиторам BRAF и рецидивируют. Эта устойчивость связана с реактивацией пути коммуникации белка BRAF в опухолевых клетках.
Другой ген, который часто мутирует при меланоме, – это PTEN. Исследования показали, что пациенты с меланомой, у которых есть мутации как BRAF, так и PTEN, могут иметь более низкий ответ на терапию дабрафенибом и вемурафенибом.
Исследователи Моффитта хотели определить механизм, ответственный за устойчивость к ингибиторам BRAF. Они обнаружили, что ингибиторы BRAF заставляют мутантные клетки меланомы BRAF и PTEN повышать уровень фибронектина. Фибронектин – это белок, который экспрессируется в пространстве, окружающем клетки. Исследователи обнаружили, что более высокие уровни фибронектина позволяют клеткам меланомы формировать свою собственную защитную среду, которая снижает способность ингибиторов BRAF убивать опухолевые клетки.
Важно отметить, что исследователи обнаружили, что пациенты с меланомой, у которых есть мутации PTEN и более высокий уровень фибронектина в опухолях, как правило, имеют более низкую общую выживаемость. Они также показали, что нацеливание на опухоль ингибиторами BRAF в сочетании с лекарством, нацеленным на защитную среду, значительно усиливает убивающий эффект ингибитора BRAF.
"Это исследование дает новое важное понимание того, почему почти все пациенты с меланомой не проходят таргетную терапию," объяснил Кейран С. Смолли, доктор философии.D., ассоциированный член программы биологии опухолей в Моффитте.
Исследователи полагают, что эффективная терапия рака в будущем потребует комбинированного действия лекарств, нацеленных как на опухоль, так и на ее адаптивные ответы на начальные методы лечения. Это особенно важно для пациентов с меланомой, потому что выживания только одной клетки после начальной терапии рака достаточно, чтобы позволить опухоли меланомы вырасти заново. По словам доктора медицинских наук Инны Федоренко.D., постдокторант в Моффитт, "нацеливание на защитную среду – один из способов обеспечить нашим пациентам более длительные терапевтические реакции."
Исследование было опубликовано 15 июня в Интернете перед печатью в журнале Oncogen.