Удаление белка, который часто сверхэкспрессируется при редком и агрессивном подтипе лейкемии, может помочь замедлить развитие рака и значительно повысить вероятность выживания, согласно исследованию на мышах, проведенному учеными из Универсального онкологического центра UCLA Jonsson.
Исследование, опубликованное сегодня в журнале Leukemia, может помочь в разработке целевых методов лечения рака с высоким уровнем РНК-связывающего белка IGF2BP3, особенно острых лимфобластных и миелоидных лейкозов, которые характеризуются хромосомными перестройками при лейкемии смешанного происхождения ( MLL) ген.
При лейкозах с перестройкой MLL IGF2BP3 присоединяется к определенным молекулам РНК, которые несут генетические инструкции для белков, связанных с раком, что значительно усиливает развитие рака. Дети и взрослые с диагнозом этого подтипа имеют плохой прогноз и высокий риск рецидива после лечения.
"Этот тип лейкемии более агрессивен из-за своей способности быстрее делиться и распространяться," сказал старший автор д-р. Динеш Рао, член онкологического центра Йонссона и доцент кафедры патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. "Заболевание может быть очень трудно лечить даже с помощью новых целевых иммунотерапевтических средств, таких как терапия CAR Т-клетками и блинатумомаб."
Лейкемия начинается в костном мозге и вызвана генетическими мутациями, из-за которых стволовые клетки в костном мозге вырабатывают слишком много лейкоцитов, что влияет на способность организма бороться с инфекцией. Рао и его команда ранее определили IGF2BP3 как фактор, стимулирующий развитие лейкемии, особенно подтипа с перестройкой MLL, путем регулирования различных сообщений РНК, которые способствуют развитию болезни.
Принимая это во внимание, исследователи задались вопросом, может ли удаление белка IGF2BP3 остановить пролиферацию лейкозных клеток. Чтобы ответить на вопрос, Рао и его команда использовали мощный инструмент редактирования генов, известный как CRISPR-Cas9, для удаления IGF2BP3 как из мышей с лейкозом MLL, так и из линий клеток. Они обнаружили, что влияние на выживаемость было поразительным.
Из лейкозных мышей, у которых был удален IGF2BP3, примерно у 75% была повышена общая выживаемость, а у 50% не было лейкемии. Команда также наблюдала в среднем четырехкратное снижение опухолевой нагрузки у мышей – общей массы опухолевой ткани в организме – после удаления IGF2BP3, измеренной по весу их селезенки.
"Эти результаты действительно подчеркивают IGF2BP3 как привлекательную и ценную терапевтическую мишень," сказал ведущий автор Тиффани Тран, аспирант-исследователь межведомственной докторской программы молекулярной, клеточной и интегративной физиологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. "Нацелив этот РНК-связывающий белок, мы сможем напрямую воздействовать на раковые клетки и оставить в покое здоровые, незлокачественные клетки."
Нацелившись на IGF2BP3, команда также обнаружила, что этот белок не был необходим для нормального развития крови у мышей; кровеносная система выглядела в основном неповрежденной, когда белок был удален. Даже мыши, у которых полностью отсутствовал белок, нормально развивались.
"Это было для нас неожиданностью, потому что многие белки, которые важны при раке, также важны в нормальных тканях," – сказал Рао, который также является членом Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
"Это также привлекательная цель, потому что мы добились некоторых реальных успехов в понимании того, как это работает в раковых клетках," Рао добавил. "Мы смогли точно определить некоторые важные молекулы РНК, с которыми он связывается, которые кодируют другие белки, вызывающие рак. Таким образом, если вы можете удалить этот белок, вы сможете изменить количество других белков, вызывающих рак."
В то время как команда изучала IGF2BP3 в качестве мишени при лейкозах MLL, белок также высоко экспрессируется примерно от 15% до 20% других типов рака, включая глиобластому, рак поджелудочной железы, рак легких и меланому.
Следующий шаг для исследователей – понять, оказывает ли удаление белка такое же сильное влияние на другие виды рака, а также разработать низкомолекулярные и основанные на РНК терапевтические средства, чтобы попытаться повлиять на функцию белка.