Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – это рак крови, но для многих пациентов причиной рака может быть необычный источник: мутация в их костных клетках.
В исследовании, опубликованном сегодня в онлайн-издании Nature, исследователи из Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC) обнаружили, что мутация в костных клетках, называемых остеобластами, которые формируют новую кость, вызывает ОМЛ у мышей. Мутация была обнаружена почти у 40 процентов пациентов с ОМЛ или миелодиспластическим синдромом (МДС), предшествующим состоянием, которые были обследованы в рамках исследования.
Исследователи смогли остановить производство лейкозных клеток крови у мышей с помощью лекарства, которое блокировало эффекты мутации остеобластов, предполагая, что подобное лекарство может принести пользу большей части пациентов с ОМЛ и МДС.
"Если мутация работает таким же образом у людей, наше исследование предлагает практические способы вмешательства с лекарством или антителом. Это может дать нам средство от болезни, которая редко поддается лечению," сказала ведущий исследователь исследования Ставрула Кустени, доктор философии, доцент медицинских наук в медицине и физиологии & клеточная биофизика в ЦУМК.
"Этот документ лежит в основе двунаправленных трансляционных исследований, поскольку он представляет собой сотрудничество между учреждениями, а также между клиницистами и фундаментальными учеными," сказал Азра Раза, доктор медицины, директор Центра MDS CUMC и соавтор исследования. "Лаборатория Кустени сделала наблюдение, что мутация, влияющая на β-катенин в клетках микросреды костного мозга мышей, может вызывать лейкоз. Затем клиницисты из Memorial Sloan-Kettering и CUMC извлекли образцы костного мозга пациентов с МДС и ОМЛ из своих репозиториев тканей, чтобы подтвердить аналогичный путь у подгруппы пациентов. Это невероятно важное наблюдение открывает возможности новых методов лечения этих ужасных заболеваний с использованием нехимиотерапевтических подходов."
ОМЛ – один из наиболее распространенных типов лейкемии у взрослых, в США диагностировано около 15000 случаев.S. каждый год. Болезнь быстро прогрессирует, и только около 25% выживают через три года после постановки диагноза. МДС – это группа заболеваний крови, диагностированная примерно у 10 000 человек в США.S. каждый год. У многих людей с МДС в конечном итоге развивается ОМЛ.
Мутация гена бета-катенина в остеобластах вызывает ОМЛ у мышей
В текущем исследовании доктор. Кустени и его коллеги исследовали линию мышей, которая умирает вскоре после рождения из-за серьезных аномалий крови. Они обнаружили, что заболевание, аналогичное ОМЛ, было вызвано мутацией гена бета-катенина в остеобластах животных.
Мутация приводит к раку в соседних стволовых клетках костного мозга в результате ряда событий. Во-первых, мутировавший белок бета-катенин перемещается из своего нормального положения на внешней стороне остеобласта в ядро клетки, где он включает производство белка, называемого jagged1.
Затем белки Jagged1 доставляются на внешнюю мембрану остеобласта, где они могут связываться с белками Notch, которые активируют сигнальные пути, на соседних стволовых клетках костного мозга. Когда это происходит, Notch передает сигналы внутри стволовых клеток костного мозга, которые в конечном итоге превращают клетки в лейкоз.
Когда они изучали клетки пациентов с ОМЛ и МДС, исследователи зафиксировали аналогичные изменения в передаче сигналов бета-катенина, jagged1 и Notch у 38 процентов пациентов.
"Предыдущие исследования показали, что остеобласты и лейкозные бласты взаимодействуют друг с другом," сказала Эллин Берман, доктор медицинских наук, соавтор исследования и врач-лейкоз в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга. "Это исследование – первое, в котором выясняется, как именно это может произойти."
Новая концепция лечения рака
Это исследование является первым, показывающим, что мутация в одной клетке не только может влиять на близлежащие раковые клетки, но может вызывать рак в клетках другого типа. «Лечение рака путем воздействия на близлежащие клетки – это новая концепция в лечении рака», – говорит д-р. Кустени. "Вы лечите рак, воздействуя на клетку, которая не меняется, вместо того, чтобы преследовать раковые клетки, которые постоянно мутируют и изменяются.
"При AML нацеливание на jagged1 может остановить создание новых злокачественных клеток; вероятно, будет использоваться в сочетании с цитотоксической терапией. Первое лекарство предотвратило бы появление новых злокачественных клеток; второй уничтожит существующие.
"Выводы, сделанные в этой статье, имеют решающее значение для наших пациентов," сказал Сиддхартха Мукерджи, доктор медицинских наук, доцент медицины Колумбийского университета и соавтор исследования. "У нас постоянно растет арсенал лекарств, которые нацелены на раковые клетки и убивают их. Но если рак возникает из-за взаимодействия между клеткой и окружающей средой, мы потенциально можем нацеливаться и на эту среду. В самом деле, «микросреда» рака может быть более восприимчива к лекарственной терапии, поскольку она, вероятно, имеет меньшую склонность к мутации. В Колумбийском центре MDS мы собираем образцы тканей этого ракового микросреда, а также раковые клетки. Мы надеемся высвободить все ресурсы, которые сейчас задействованы в раковых клетках, чтобы узнать о раковых микросредах и нацелить их на них, – «дома», в которых растут раковые клетки."