Исследователи определили механизмы, которые вызывают около 10% случаев нейробластомы высокого риска, и использовали новый подход, чтобы показать, как геном рака "угонщики" ДНК, регулирующая другие гены. Полученные результаты могут помочь ученым разработать более эффективные методы лечения, в том числе точные лекарства.В исследовании приняли участие исследователи из Санкт-Петербурга. Детская исследовательская больница Джуда; Институт рака Дана-Фарбер, Бостон; и Институт биомедицинских исследований Уайтхеда, Кембридж, Массачусетс. Результаты были недавно опубликованы в журнале Cancer Discovery.
Нейробластома – это рак симпатической нервной системы, ежегодно диагностируемый примерно у 800 человек.S. жители, в основном младенцы и дети младшего возраста. Хотя долгосрочная выживаемость для пациентов с нейробластомой низкого риска составляет около 95 процентов, прогноз хуже для 40 процентов пациентов с нейробластомой высокого риска. Около половины этих пациентов живы через пять лет после постановки диагноза.
c-MYC принадлежит к семейству факторов транскрипции, которые регулируют широкий спектр важных клеточных процессов. Это второй член семьи MYC, связанный с нейробластомой. Около 25 процентов пациентов с нейробластомой высокого риска имеют дополнительные копии MYCN. Но c-MYC не усиливается в нейробластоме. До этого исследования отсутствовали данные о роли гена в нейробластоме, которая развивается в незрелых нервных клетках, называемых нейробластами.
"Эти результаты подтверждают, что c-MYC является истинным онкогеном в клинически значимой группе нейробластомы высокого риска у детей," авторы отметили. c-MYC может быть обнаружен в клинике, и этот белок предлагает еще одно направление для разработки точных лекарств, особенно для нового класса лекарств, которые действуют путем разложения белков, таких как c-MYC.
Исследование также знаменует собой явный дебют технологии, называемой захватом конформации хромосомы in situ, или Hi-C, для выявления дополнительных генетических аномалий, вызывающих детский рак. Инструмент также известен как трехмерная геномика. Этот подход помогает исследователям фиксировать геномные взаимодействия, которые объединяют далеко разделенные фрагменты ДНК через петли и складки молекулы ДНК.
Соавтор-корреспондент Цзинхуэй Чжан, доктор философии.D., кафедра Св. Джуд из отдела вычислительной биологии и ее коллеги использовали эту технологию, чтобы показать, что c-MYC иногда захватывает регуляторную ДНК других генов, чтобы управлять собственной экспрессией.
Доказательства против c-MYC
Перед завершением полного секвенирования генома и анализа, необходимого для трехмерной геномики, Чжан и ее коллеги показали, что c-MYC сверхэкспрессируется примерно в 10 процентах из 123 опухолей пациентов с нейробластомой, включенных в исследование. Образцы были частью инициативы «Терапевтически применимые исследования для выработки эффективных методов лечения» Национального института рака или TARGET.
Исследователи показали, что пациенты с высоким уровнем продукции c-MYC отличались от 25 процентов пациентов с нейробластомой высокого риска с амплификациями MYCN. Но пациенты в обеих группах имели одинаково низкую выживаемость.
Между тем, работая с рыбками данио, А. Thomas Look, M.D., и его коллеги из Dana-Farber показали, что сверхэкспрессия c-MYC трансформирует нормальные нейробласты в злокачественные клетки и вызывает нейробластому. В этой лабораторной модели сверхэкспрессия c-MYC была более мощным онкогеном, чем MYCN. У рыбок данио сверхэкспрессия c-MYC привела к более короткому времени возникновения и более высокой пенетрантности (большей вероятности) нейробластомы, чем сверхэкспрессия MYCN."Исследования на модели рыбок данио показали, что c-MYC на самом деле может вызывать нейробластому, даже несмотря на то, что он никогда не амплифицировался на уровне гена, как MYCN в детской нейробластоме, что привело к углубленным исследованиям Dr. Чжан и ее коллеги исследуют другие механизмы генома," Смотри сказал.
Дальнейший анализ данных опухоли соавтором Ю Лю, Ph.D., выявили хромосомные перестройки, которые произошли рядом с c-MYC в некоторых опухолях. Такие перестройки или транслокации происходят, когда хромосомы ломаются и собираются заново, иногда с катастрофическими результатами. Лю – научный сотрудник в Zhang’s St. Лаборатория Джуда. Соавтор Марк Циммерман, доктор философии.D., является сотрудником лаборатории Look.
Чжан и ее коллеги объединили полногеномное секвенирование клеточных линий нейробластомы с трехмерной геномикой, чтобы выявить, как транслокация привела к сверхэкспрессии c-MYC. Исследователи показали, что транслокация помещает c-MYC рядом с фрагментами ДНК, называемыми супер-энхансерами, которые обычно регулируют и повышают экспрессию других генов. c-MYC захватил суперэнхансеры, стимулируя экспрессию генов и способствуя развитию нейробластомы.
Hi-C позволил нам всесторонне профилировать геном и установить, а не сделать вывод о связи между суперэнхансером и онкогеном," Чжан сказал.
Архитектура генома предоставляет доказательства
Исследования для понимания генетических аномалий, вызывающих рак, были сосредоточены на мутациях в кодирующих областях ДНК, которые приводят к изменениям в структуре и функции белков, или на транслокациях, которые приводят к слиянию генов и аномальных белков. "Это исследование показывает, что перестройки, которые влияют на некодирующие области генома, могут быть важным классом структурных изменений, которые вызывают рак, нарушая регуляцию онкогенов," Чжан сказал.
Ричард Янг, доктор философии, работающий с клеточными линиями нейробластомы.D., из Института Уайтхеда и его коллеги определили другой путь к сверхэкспрессии c-MYC. Исследователи обнаружили, что участки ДНК, которые усиливают экспрессию c-MYC, были усилены или увеличены в клеточных линиях нейробластомы со сверхэкспрессией c-MYC. Об усилении энхансера сообщалось при других формах рака, включая лейкоз и рак легких, где он способствует превращению нормальных клеток в злокачественные.