14 октября 2020 г.) Исследователи использовали данные комплексного геномного анализа нейробластомы, чтобы узнать о процессе, который приводит к возникновению одной из наиболее распространенных твердых опухолей у детей. Результаты выявили возможные подходы к разработке точных лекарств для улучшения результатов лечения пациентов. Ул. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда возглавили исследование, которое сегодня публикуется в журнале Nature Communications.
Анализ включал секвенирование всего генома, всего экзома и всего транскриптома 702 образцов нейробластомы. Опухоли включали 23 образца от пациентов, у которых возник рецидив. Работа выявила ассоциации среди общих мутационных черт, которые исследователи надеются использовать в терапевтических целях.
"Этот комбинированный анализ большой когорты опухолей позволил понять ранее нераспознанные корреляции, действующие при нейробластоме, а также обнаружил менее распространенные мутации-драйверы," сказал автор-корреспондент Jinghui Zhang, Ph.D., кафедра Св. Джуд Кафедра вычислительной биологии.
Соавторы-корреспонденты: Майкл Дайер, Ph.D., кафедра Св. Джуд, сотрудник отдела нейробиологии развития и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, и Майкл Хогарти, магистр медицины.D., Детской больницы Филадельфии.
Соединяя точки между распространенными мутациями и окислительным стрессом
Исследователи использовали общий мутационный паттерн почти как отпечаток пальца, чтобы определить внутренние процессы, способствующие росту и распространению опухоли. Исследователи знали, что молекулы, повреждающие ДНК, называемые активными формами кислорода, и окислительный стресс повышены при нейробластоме. Активные формы кислорода генерируются в митохондриях клеток. Анализ выявил связь между хромосомной мутацией в 65% нейробластом и молекулами, повреждающими ДНК. У этих опухолей есть лишний участок 17-й хромосомы. Эта часть включает гены, экспрессируемые в митохондриях. Результаты показывают, что дефекты митохондриальных генов могут привести к увеличению производства активных форм кислорода, способствуя росту опухоли и устойчивости к лекарствам.
Ул. Поиск Джудом Клаудом более 1000 геномов детских опухолей 39 типов рака показал, что связь не является уникальной. Исследователи сообщили, что более 20% образцов от другого рака, рабдомиосаркомы, имели повышенную экспрессию митохондриальных генов и паттерн повышенного окислительного стресса. Это открытие укрепило недавно выявленную связь между дефектами митохондриальных генов и мутационным процессом.
"Благодаря этому анализу у нас есть более глубокое понимание изменений, ведущих к нейробластоме, в том числе того, как опухоли образуются, прогрессируют и реагируют на терапию," Дайер сказал. "Это основа для будущих трансляционных исследований."
Предикторы нейробластомы
Нейробластома развивается в нервных клетках плода, называемых нейробластами, которые не могут нормально созревать. В то время как от 7 до 10% онкологических заболеваний у детей приходится на нейробластому, на опухоль приходится половина всех онкологических заболеваний у младенцев. Этот рак обычно начинается в надпочечниках, но он также может начаться в груди, позвоночнике или областях спинного мозга, брюшной полости и других областях.
Лечение и исходы сильно различаются в зависимости от возраста пациента. Выживаемость самых маленьких пациентов (моложе 18 месяцев) составляет около 95%. Для пожилых пациентов из группы высокого риска выживаемость составляет всего около 50%.
Это исследование подтвердило связь между возрастом пациента и мутациями, вызывающими заболевание. Например, у пациентов обычно были изменены гены MYCN и TERT 3.В возрасте 8 лет и младше, в то время как мутации в ATRX чаще встречались у детей со средним возрастом 5 лет.6 лет.
MYCN, ATRX и "красивая конвергенция"
Анализ позволил получить представление о предыдущих исследованиях Дайера и его коллег. Исследователи отметили, что, хотя MYCN или ATRX были мощными факторами развития нейробластомы, мутации не происходили вместе.
"В большинстве случаев рака можно ожидать найти пациентов с обеими мутациями, у которых было еще хуже," Дайер сказал. "Но мы так и не нашли эту комбинацию, что стало сюрпризом."
Дайер сказал, что этот анализ показывает, почему. Мутации MYCN и ATRX вызывают окислительный стресс. Дайер предположил, что в сочетании мутации могут быть смертельными для опухолевых клеток.
"Это было прекрасное совпадение двух разных подходов к пониманию мутационных процессов, происходящих внутри клеток," он сказал.
Повторяющиеся, но менее распространенные изменения генов. В анализ были включены данные из St. Иуды, в том числе св. Проект генома рака у детей Университета Джуда-Вашингтона; инициатива «Терапевтически применимые исследования для создания эффективных методов лечения» (TARGET), управляемая Национальным институтом рака; и Детская онкологическая группа, группа клинических совместных исследований.
Большое количество образцов помогло найти повторяющиеся, но менее распространенные изменения нейробластомы, которые могут быть кандидатами на применение точных лекарств. Вновь выявленные мутации были в генах FGFR1 и ALK.