Исследователи Детского центра рака и болезней крови Детской больницы Лос-Анджелеса предоставляют доклинические доказательства того, что наличие связанных с опухолью макрофагов – типа иммунных клеток – может негативно повлиять на реакцию на химиотерапию против нейробластомы. Выживание макрофагов поддерживается колониестимулирующим фактором-1 (CSF-1). Используя низкомолекулярный ингибитор CSF-1, названный BLZ945, в сочетании с химиотерапией, исследователи значительно снизили количество макрофагов в опухолях нейробластомы и повысили эффективность химиотерапии у мышей с дефицитом Т-лимфоцитов. Эти результаты предполагают возможность того, что эта комбинированная терапия может быть эффективной у пациентов с высоким риском заболевания, даже у тех, у кого ограниченный противоопухолевый Т-клеточный ответ. Исследование было недавно опубликовано в Международном журнале рака.
Нейробластома – вторая по распространенности солидная опухоль, поражающая детей, а смертность у лиц с высоким риском заболевания составляет примерно 50 процентов. Макрофаги, связанные с опухолью (ТАМ), представляют собой тип иммунных клеток в опухолях, которые, как известно, способствуют росту рака. При нейробластоме наличие ТАМ является важным предиктором неблагоприятных исходов для пациентов с заболеванием высокого риска.
В то время как Т-клетки имеют решающее значение для иммунной системы человеческого организма и действуют как защита от рака, некоторые виды рака, такие как нейробластома, могут уклоняться от Т-клеточного ответа. Исследовательская группа CHLA во главе с Робертом К. Сигер, доктор медицины, изучал нейробластому у мышей с истощением Т-лимфоцитов, чтобы определить влияние специфических иммунных клеток на эффективность химиотерапии.
"В среднем у детей рака гораздо меньше мутаций, чем у взрослых, а это значит, что Т-лимфоциты гораздо меньше распознают рак у детей. Если ответ Т-клеток меньше, вы можете рассмотреть возможность использования методов лечения, которые могут работать даже в отсутствие Т-клеток," объяснил Сигер.
По словам Сигера, в предыдущих исследованиях, сочетающих блокаду CSF-1R с химиотерапией, изучалась взаимосвязь опухолей и макрофагов у иммунокомпетентных мышей, и большая часть эффективности ингибирования CSF-1R приписывалась инфильтрации Т-клеток. На сегодняшний день нет исследований, оценивающих роль макрофагов в эффективности химиотерапии против нейробластомы у конкретной породы мышей, что позволяет исследовать влияние макрофагов без участия Т-клеток. Команда Сигера полагала, что такая оценка представляет интерес, поскольку противоопухолевая активность Т-лимфоцитов у пациентов с нейробластомой может быть ограничена.
Чтобы изучить, может ли истощение ТАМ в опухолях нейробластомы улучшить ответ на химиотерапию, исследователи совместно культивировали клетки нейробластомы с моноцитами – клеткой крови, которая дает начало макрофагам. Когда они вводили только химиотерапевтический агент топотекан, они обнаружили, что клетки нейробластомы фактически увеличивают высвобождение белка CSF-1, добавляя топливо для увеличения количества ТАМ. Обнадеживает, что сочетание топотекана с блокадой CSF-1, BLZ945, успешно подавляло рост клеток нейробластомы за счет уменьшения количества макрофагов и повышения выживаемости мышей.
"Наши результаты не только показывают, что уменьшение количества связанных с опухолью макрофагов в опухолях нейробластомы может быть связано с улучшенным ответом на химиотерапию, но и что это может происходить без участия Т-клеток," – сказал Сигер, профессор педиатрии в Медицинской школе Кека Университета Южной Калифорнии.
Это открытие представляет собой важный шаг к тестированию BLZ945 в клинических испытаниях на нейробластому. Сигер и его коллеги надеются, что эти результаты позволят разработать новые комбинированные методы лечения с потенциалом улучшения выживаемости у детей с нейробластомой высокого риска. Кроме того, результаты могут иметь значение для других видов рака, при которых противораковые Т-клеточные ответы ограничены.