В моделях клеток и мышей исследователи и сотрудники клиники Мэйо определили способ замедлить и обратить вспять процесс неконтролируемого внутреннего рубцевания, который называется фиброзом.
Этот болезненный процесс имеет мало эффективных методов лечения, неизлечим и может быть фатальным, если он происходит в таких органах, как печень (цирроз) или легкие (фиброз легких). Результаты появятся в среду, октябрь. 30, в области науки трансляционной медицины.
В прошлом исследователи идентифицировали два белка, которые регулируют действие генов и обеспечивают "инструкции" для фиброза, называемого да-ассоциированным белком (YAP) и коактиватором транскрипции с PDZ-связывающим мотивом (TAZ). Однако YAP и TAZ вовлечены в слишком много других полезных действий и не могут быть заблокированы повсеместно. Таким образом, ученые во главе с Дэниелом Чумперлином, Ph.D., исследователь клиники Мэйо, сосредоточился на клетках, образующих рубцовую ткань, называемых фибробластами. После травмы эти клетки мигрируют в поврежденную область и производят коллаген, чтобы повторно сформировать каркас вокруг клеток и восстановить ткань. При фиброзе фибробласты выделяют коллаген в количествах, которые мешают функционированию органа.
"Мы начали эту работу почти пять лет назад с начального финансирования Центра биомедицинских открытий Мэйо, потому что фиброз является важным и плохо изученным процессом болезни," объясняет доктор. Чумперлин. "Мы определили, что регуляторные белки транскрипции YAP и TAZ важны для прогрессирования фиброза, но не было жизнеспособных подходов для нацеливания на этот путь для терапии."
В публикации сообщается о новой мишени: рецепторе дофамина. Авторы обнаружили, что рецептор уникален для фибробластов легких и печени. Стимуляция блокирует YAP и TAZ, уменьшая и обращая вспять рост и способность фибробластов формировать рубцы. Стимуляция дофаминового рецептора в фибробластах, по-видимому, переключила их из состояния депонирования матрикса, которое поддерживает фиброз, в состояние разрушения матрикса, которое поддерживает разрешение или обращение фиброза. В моделях фиброза легких и печени этот подход обращал вспять фиброзный процесс в этих органах.
"Дофамин в основном изучается при заболеваниях центральной нервной системы, и мы были удивлены, обнаружив, что дофаминовые рецепторы экспрессируются в фибробластах," говорит доктор. Чумперлин. "Мы также обнаружили, что легкие могут вырабатывать дофамин локально, и эта функция, по-видимому, нарушена у людей с легочным фиброзом. Таким образом, путь, на который мы нацелены, может быть частью нормального ответа, ограничивающего фиброз, но каким-то образом отсутствует у пациентов."
По словам исследователей, этот результат открывает новую концепцию лечения фиброзных заболеваний. Они надеются опираться на десятилетия работы, которая уже была проведена в разработке лекарств, нацеленных на дофаминовые рецепторы в головном мозге, для разработки новых связанных с дофамином методов лечения фиброза. "В дополнение к отслеживанию регуляции передачи сигналов дофамина в легких, мы активно разрабатываем новые молекулы, нацеленные на рецептор дофамина, поскольку мы считаем, что попытки применить этот подход к заболеваниям человека весьма перспективны," говорит доктор. Чумперлин.