Блокирование пути профиброза может улучшить иммунотерапию метастатического рака молочной железы

Исследовательская группа Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружила, что чрезмерный рост соединительной ткани, называемый фиброзом, может блокировать эффективность иммунотерапии против метастатического рака груди. Их отчет, опубликованный в PNAS, также показывает, что плериксафор, препарат, одобренный для мобилизации стволовых клеток системы крови при лечении пациентов с лимфомой и множественной миеломой, может уменьшить фиброз как в первичных, так и в метастатических опухолях молочной железы и улучшить ответ на иммунотерапию на моделях мышей.

"Повышение выживаемости пациентов с метастатическим раком груди остается серьезной проблемой; и хотя иммунотерапия, которая использует силу иммунной системы против рака, показала некоторые надежды, она остается менее эффективной против метастатического рака груди," говорит Айви Чен, доктор философии.D., постдокторант в Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology в отделении радиационной онкологии MGH и ведущий автор отчета PNAS. "Хотя фиброз широко изучался при первичных опухолях молочной железы, мало что известно об уровне фиброза и его роли в подавлении иммунитета при метастатических поражениях."

Ключевое направление исследований лаборатории Стила под руководством доктора Ракеша Джайна.D., старший автор отчета PNAS понимал, как физические особенности опухолей могут препятствовать эффективности лечения рака. Многие устойчивые к лечению опухоли – это так называемые десмопластические опухоли, характеризующиеся чрезмерным разрастанием соединительной ткани, которая может блокировать или даже отталкивать убивающие рак Т-клетки от проникновения в опухоль, а также подавлять эффективность традиционных противораковых методов лечения. Исследования других типов рака выявили роль сигнального пути CXCL12 / CXCR4, который, как известно, регулирует иммунные клетки, в устойчивости к иммунотерапии.

В своем исследовании этого потенциально важного сигнального пути при метастатическом раке молочной железы команда MGH обнаружила следующее:

Анализ с использованием базы данных Cancer Genome Atlas выявил роль передачи сигналов CXCL12 / CXCR4 в исключении Т-лимфоцитов CD8, борющихся с раком, из рака груди человека.

Изучение парных биопсий первичных и метастатических опухолей молочной железы от одних и тех же пациентов показало, что экспрессия CXCR4 коррелирует с высокими уровнями десмоплазии и экспрессией иммуносупрессивных белков во всех подтипах рака молочной железы.

Эксперименты с использованием мышиных моделей метастатического рака молочной железы показали, что плериксафор, который ингибирует CXCR4, снижает десмоплазию и экспрессию профибротических и иммуносупрессивных генов.

Молчание гена CXCR4 на мышиной модели показало, что эти иммуносупрессивные эффекты зависят от передачи сигналов CXCR4 в фибробластах, клетках, которые вызывают фиброз и способствуют иммуносупрессии.

Ингибирование CXCR4 улучшило проникновение Т-клеток в метастазы рака молочной железы и уменьшило образование спонтанных метастазов в легких, одном из наиболее распространенных мест метастатического рака молочной железы.

Блокада CXCR4 привела к сенсибилизации трех моделей мышей к блокаторам иммунных контрольных точек, форме иммунотерапии, которая изменила лечение ряда злокачественных новообразований, но не рака груди.

В целом это исследование было первым, которое показало, что первичные и метастатические опухоли молочной железы имеют высокую фиброзность, и выявило корреляцию между экспрессией CXCR4, фиброзом и иммуносупрессией при первичном и метастатическом раке молочной железы. Примечательно, что он показал, что ингибирование CXCR4 может повысить эффективность иммунотерапии при метастатическом раке молочной железы.

"Наши результаты показывают, что лекарственные препараты, нацеленные на фиброз, такие как плериксафор, могут быть полезны пациентам с раком молочной железы с поздней стадией метастатического заболевания." говорит Джайн, повар-профессор радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы "Что наиболее важно, поскольку не все метастатические опухоли молочной железы поддаются иммунотерапии, ингибирование CXCR4 может улучшить ответ на эти методы лечения за счет уменьшения фиброза и иммуносупрессии. Наши результаты предоставляют необходимые данные и обоснование для клинических испытаний для проверки эффективности сочетания ингибирования CXCR4 с использованием плериксафора, одобренного FDA препарата для других показаний, с блокадой иммунных контрольных точек для пациентов с метастатическим раком молочной железы."

Соавтор Роберт Лангер, доктор наук, профессор Института Коха Массачусетского технологического института, добавляет:, "Ежегодно в США от рака груди умирают более 40 000 женщин.S. одна только эта работа обеспечивает быстро переводимую стратегию и потенциальную надежду для этих пациентов."