По оценкам Национального института рака (NCI), примерно у каждого 51 мужчины и женщины в какой-то момент в течение жизни будет диагностирована меланома – самая смертоносная форма рака кожи. Исследовательская группа под руководством Зеэва Ронаи, доктора философии.D. в Медицинском научно-исследовательском институте Сэнфорд-Бернхэм (Sanford-Burnham) работает над раскрытием молекулярных механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования этого заболевания, в надежде улучшить стратегии профилактики и лечения. Для этого лаборатория Ронаи изучает белок под названием Activating Transcription Factor 2 (ATF2), который связан с плохим прогнозом при меланоме.
ATF2 – это двусторонний белок в клетках меланомы, онкогенный или вызывающий рак, в то время как при незлокачественных типах рака кожи он действует как супрессор опухолей. В статье, опубликованной 3 февраля в журнале Cell, команда определила молекулярный переключатель, который контролирует двойные функции ATF2. Этот переключатель контролируется протеинкиназой Cε (PKCε), которая отключает активность ATF2 по подавлению опухолей, повышая чувствительность клеток к химиотерапии; вместо этого усиливается опухолевая активность ATF2. Команда также обнаружила, что высокие уровни PKCε при меланоме связаны с плохим прогнозом.
"PKCε является виновником «онкогенной зависимости» меланомы," сказал Ронаи, заместитель директора онкологического центра Сэнфорд-Бернхема, назначенный NCI, и старший автор исследования. "ATF2 обычно хороший парень.Но когда PKCε слишком много, как при злокачественной меланоме, ATF2 становится онкогеном, способствующим развитию опухоли."
В этом исследовании Ронаи и ведущий автор Эрик Лау, доктор философии.D., постдокторский исследователь в своей лаборатории обнаружил, что злокачественная сила PKCε заключается в его способности управлять местоположением и активностью ATF2 в клетке. В нормальной клетке PKCε модифицирует ATF2, удерживая его в ядре, где он включает и выключает гены и помогает восстанавливать поврежденную ДНК. Когда клетка подвергается токсическому воздействию или стрессу (например, радиации), PKC останавливается, и ATF2 может перемещаться из ядра в митохондрии, часть клетки, которая генерирует энергию и помогает контролировать клеточную жизнь и смерть. Когда он попадает туда, ATF2 помогает установить клетку на курс смерти – защитные клетки используют для предотвращения ошибок, которые часто делают их злокачественными.
Уровни PKC аномально высоки в меланоме, и чем больше PKCε, тем больше ATF2 застревает в ядре, где он не может помочь клеткам умирать. Вместо этого в ядре ATF2 способствует выживанию клеток и, таким образом, способствует развитию опухоли.
"Мы обнаружили, что пациенты с меланомой с высокими уровнями PKCε в первичных опухолях с большей вероятностью будут иметь более короткое время выживания," сказал Лау. "Этот результат согласуется с более ранними анализами опухолей меланомы человека, которые показали аналогичную корреляцию между повышенным ядерным ATF2 и плохим клиническим исходом."
Лаборатория Ронаи в сотрудничестве с Центром химической геномики Конрада Пребиса Сэнфорд-Бернхема в настоящее время занимается поиском небольших молекул, которые помогают высвободить ATF2 из захвата PKCε, тем самым возобновляя способность ATF2 способствовать гибели клеток, когда это необходимо. Поскольку такой подход будет эффективно убивать клетки меланомы, ожидается, что он предложит новые терапевтические возможности для меланомы и, возможно, других опухолей с высокими уровнями PKCε.
"Эта работа имеет явный потенциал для трансформации из фундаментального лабораторного открытия в терапию меланомы," сказал Майкл Джексон, доктор философии.D., вице-президент по открытию и развитию лекарств в Sanford-Burnham. "Мы рады начать процесс скрининга для определения нового класса лекарств для лечения рака."