Меланома – один из наименее распространенных видов рака кожи, но также и самый смертоносный. Меланоциты (клетки кожи, вырабатывающие пигмент) теряют генетические регуляторные механизмы, которые обычно ограничивают их количество, что позволяет им бесконтрольно делиться и размножаться. Один из таких регуляторов, называемый MITF, контролирует ряд генов, которые влияют на развитие, функцию и выживаемость меланоцитов.
Исследователи из Медицинского научно-исследовательского института Санфорд-Бернхэм (Sanford-Burnham) и их сотрудники недавно использовали мышиную модель меланомы, культуры клеток и образцы тканей человека, чтобы выяснить взаимосвязь между MITF и ATF2, фактором транскрипции (или белком, контролирующим экспрессию генов), который более активен при меланомах. Исследование, опубликованное 23 декабря в PLoS Genetics, демонстрирует, что MITF подвергается негативной регуляции со стороны ATF2, и такая регуляция является ключевым фактором развития меланомы. Эта работа также показывает, что соотношение ATF2 и MITF в ядре клеток меланомы может предсказать выживаемость пациентов с меланомой. относительно высокие количества ATF2 и, соответственно, низкие уровни MITF были связаны с плохим прогнозом.
"В конце 1990-х годов мы начали наблюдать, что если вы можете подавить ATF2, вы можете подавить меланому," объяснил Зеев Ронаи, доктор философии.D., старший автор исследования и заместитель директора онкологического центра, назначенного Национальным институтом рака Сэнфорд-Бернхема. "Это последнее исследование предоставляет первые генетические доказательства в поддержку этих первоначальных наблюдений. Здесь мы показываем, что у мышей, лишенных ATF2 в меланоцитах, не развивается меланома, даже если они несут мутации, наблюдаемые в меланоме человека. Более того, паттерны экспрессии ATF2 могут предсказать исход у пациентов с меланомой."
В этом исследовании д-р. Ронаи и его сотрудники из пяти медицинских центров США.S. и ты.K. нарушил ген ATF2 в меланоцитах мышей, несущих мутации, часто наблюдаемые при меланоме человека. Оказывается, ATF2 блокирует функцию MITF на ранних стадиях развития меланоцитов. Без тормоза ATF2 у этих мышей меланома подавлялась благодаря его влиянию на экспрессию MITF.
Чтобы точно определить, как ATF2 удерживает демпфер на MITF, исследователи затем просверлили меланоциты и клетки меланомы в чашке. Примерно в половине протестированных клеточных линий они отметили, что контроль ATF2 над MITF является косвенным. ATF2 фактически контролирует белок, называемый SOX10, который, в свою очередь, необходим для экспрессии MITF. В то время как этот контроль сохранялся в меланоцитах и 50 процентах меланом, другая половина клеточных линий меланомы вообще обходила этот путь. Обладая этими знаниями, исследователи обнаружили, что они могут вызывать или подавлять развитие меланомы, искусственно манипулируя уровнями ATF2 и MITF.
Доктор. Исследовательская группа Ронаи также изучила массив из более чем 500 образцов меланомы человека. Некоторые образцы были взяты из первичной меланомы, а другие – из метастатической меланомы. Сравнивая относительные уровни этих факторов транскрипции с конечным результатом, известным для каждого пациента, они определили, что высокое отношение ATF2 к MITF было связано с метастатическим заболеванием и уменьшало 10-летнюю выживаемость пациентов. Это дает потенциальный прогностический инструмент для выявления тех пациентов, у которых меланома с большей вероятностью метастазирует в другие органы.
"Это исследование было сосредоточено на MITF, но, вероятно, это не единственная история. Я считаю, что мы продолжим находить больше факторов, модулируемых ATF2 при меланоме," сказала Аниндита Бхумик, один из первых авторов исследования. "Предстоит провести еще много исследований, но это поможет нам лучше понять различные сигнальные пути, важные для развития меланомы, с конечной целью открытия новых методов лечения."