Новое совместное исследование, проведенное учеными из Медицинского исследовательского института Санфорд-Бернхэм (Sanford-Burnham), опубликованное сегодня в Cell Reports, дает новое представление о молекулярных изменениях, которые приводят к устойчивости к обычно назначаемой группе препаратов, называемых ингибиторами BRAF. Полученные данные свидетельствуют о том, что нацеливание на недавно обнаруженные пути может быть эффективным подходом к улучшению клинического исхода у пациентов с опухолями меланомы, устойчивыми к ингибиторам BRAF.
Меланома – самая смертоносная форма рака кожи, от которой в США погибло более 8000 человек.S. каждый год. Примерно 50 процентов опухолей меланомы вызваны мутациями в гене BRAF, и пациентам с этими опухолями назначают ингибиторы BRAF. Хотя ингибиторы BRAF быстро и эффективно уменьшают опухоли, их успех ограничен, поскольку большинство опухолей становятся устойчивыми к лекарствам в течение нескольких месяцев.
"Опухоли меланомы могут развить устойчивость к ингибиторам BRAF за счет использования альтернативных сигнальных путей, которые способствуют росту клеток," сказал Зеев Ронаи, доктор философии.D., научный руководитель кампуса Сэнфорд-Бернхэм в Ла-Хойя и старший автор исследования. "Наше исследование выявило другой путь, JAK1, как фактор устойчивости к ингибиторам BRAF, и предполагает, что нацеливание на JAK1 может преодолеть такую устойчивость, тем самым повышая устойчивость ответа на ингибиторы BRAF."
Как это работает
Исследовательская группа проанализировала устойчивость к ингибиторам BRAF в клеточных линиях меланомы, у мышей с опухолями меланомы человека и в образцах биопсии опухоли человека. Они обнаружили более высокие уровни JAK1 в резистентных опухолях, что вызывает повышенную экспрессию эпидермального фактора роста (EGFR) – рецепторной тирозинкиназы, которая способствует пролиферации клеток. Увеличение JAK1 было связано с низким уровнем белка, регулирующего его экспрессию, убиквитинлигазы RNF125.
JAK1 является частью хорошо изученной регуляторной сети белков, которая участвует в контроле клеточного роста, дифференцировки, апоптоза, воспаления и иммунного ответа. До сих пор не было известно, что JAK1 играет роль в меланоме или ее устойчивости к терапии.
"Помогая нам понять, что более низкие уровни RNF125 придают устойчивость к ингибиторам BRAF, у нас есть новая стратегия стратификации пациентов для одобренной в настоящее время терапии по сравнению с участием в клинических испытаниях на людях, чтобы выяснить, будет ли нацеливание на JAK1 более эффективным у пациентов, опухоли которых демонстрируют сниженный RNF125," сказал Кейт Т. Флаэрти, М.D., адъюнкт-профессор Гарвардской медицинской школы, директор терапевтического отделения онкологического центра Массачусетской больницы общего профиля и соавтор исследования. "Будет важно определить, будет ли терапия JAK1 отдельно или в сочетании с ингибиторами EGFR и BRAF вызывать лучший ответ."