Несмотря на успех иммунотерапии, основанной на блокировании белка рецептора запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) у пациентов с метастатической меланомой, более половины из них не испытывают длительного улучшения, наблюдая за уменьшением размеров опухоли. Одна из возможных причин, по которой препарат не работает у всех пациентов, заключается в том, что эти препараты, блокирующие PD-1, не обладают биологическим действием у многих пациентов. Однако новые исследования теперь показывают, что 80 процентов этих пациентов действительно имеют увеличение количества Т-клеток, отвечающих на эти виды лечения. Пембролизумаб, нацеленное на PD-1, представляет собой препарат-ингибитор контрольной точки, который снимает тормоз рецептора PD-1, позволяя Т-клеткам реплицироваться и более сильно реагировать на раковые клетки.
Но почему существует значительный разрыв между сокращением опухолей и увеличением числа Т-лимфоцитов в этой популяции пациентов?? Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, дает подсказки, которые могут улучшить способность врачей определять в режиме реального времени, какие пациенты не реагируют на терапию, и вмешиваться с дополнительными лекарствами, чтобы повысить шансы уменьшения опухоли. Эта статья является первой крупной публикацией, созданной в результате совместной исследовательской работы Института иммунотерапии рака Института Паркера.
"Мы обнаружили, что размер опухоли перед лечением определял, насколько сильный Т-клеточный ответ был необходим в ответ на лекарство, чтобы уменьшить опухоль пациента," сказал старший автор E. Джон Уэрри, доктор философии, профессор микробиологии и содиректор Паркерского института иммунотерапии рака Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета. "Чем больше опухоль, тем большее количество Т-лимфоцитов требовалось лекарству. «Клиническая неудача», с которой сталкиваются многие пациенты, была вызвана не только неспособностью стимулировать иммунную систему, но скорее результатом дисбаланса между интенсивностью восстановления Т-лимфоцитов и исходной опухолевой нагрузкой."
Исследование также провела Тара С. Гангадхар, доктор медицины, профессор гематологии-онкологии и врач онкологического центра им. Пенна Абрамсон, вместе с коллегами из Мемориального онкологического центра Слоуна Кеттеринга (MSK). Используя иммунное профилирование периферической крови пациентов с меланомой IV стадии до и после лечения пембролизумабом, команда выявила изменения в циркулирующих Т-клетках по сравнению с размером опухоли в начале лечения. Они изучили изменения в крови 47 пациентов (29 в онкологическом центре Penn’s Abramson и 18 в MSK). Взаимосвязь между этими двумя измерениями позволяет по-новому взглянуть на реакцию на этот тип иммунотерапии.
"Это исследование помогает ответить на некоторые важные вопросы о том, почему некоторые пациенты не реагируют на ингибиторы анти-PD1, а некоторые -," сказал соавтор Джедд Волчок, доктор медицинских наук, руководитель службы иммунотерапии и директор Института иммунотерапии рака им. Паркера в MSK. "Мы хотели понять, что происходило с иммунной системой пациентов, получавших лечение антителами против PD 1, и охарактеризовать иммунологические изменения, которые происходили у этих пациентов."
Когда пациенты с меланомой не реагируют на блокаду PD-1, это происходит не по одним и тем же причинам. Связав восстановление иммунного ответа с опухолевым бременем, эти результаты подчеркивают три конкретных причины, по которым лечение ингибиторами контрольных точек может не сработать: оно не вызывает повторного усиления иммунного ответа, иммунный эффект неадекватен по сравнению с размером опухоли. , или эффект препарата не соответствует цели.
"Прелесть этого исследования заключается в том, что теперь мы можем определить различные типы неудач лечения раньше, чтобы быстро адаптировать схему вторичного лечения в зависимости от типа терапевтического отказа," Уэрри сказал.
После трех-шести недель лечения онкологи смогут использовать этот подход, чтобы определить, получает ли пациент половину пользы от лекарств, что на шесть недель раньше, чем нормальная 12-недельная конечная точка в клинических испытаниях PD-1. Если пациенту не помогает пембролизумаб, врачи смогут назначить ему другой тип лекарственного средства, чтобы усилить иммунный призыв к действию первого лекарственного средства, сопоставив тип дополнительного лечения с типом неэффективного лечения. первое лечение блокады PD-1.
"Это совершенно новая парадигма лечения заболевания – соответствие размера опухоли до лечения силе иммунного ответа (самому лечению) как способ определения типов успешных и неудачных результатов лечения," Уэрри сказал. "Кроме того, сосредоточив внимание на клинически значимом, но редком типе клеток в крови, который является вероятной биологической мишенью блокады PD-1 – «истощенных» Т-клетках, мы смогли получить представление об иммунологических событиях, происходящих в удаленных участках опухоли. во время лечения."