Когда клетки подвергаются стрессу, их белки разворачиваются. Это реакция с простым названием: развернутый белковый ответ. Новое исследование Университета Рокфеллера показывает, что это явление на самом деле играет защитную роль; это не признак того, что клетка сдалась, это может быть механизм, с помощью которого клетки справляются с невзгодами. Результаты были опубликованы в виде предварительной онлайн-публикации в журнале EMBO Journal в декабре. 14.
Диабет, рак и нейродегенеративные заболевания, включая болезни Гентингтона и Паркинсона, связаны с развернутыми белками. Но Герман Стеллер, руководитель Лаборатории апоптоза и биологии рака Стрэнга в Рокфеллер и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, сосредоточился на аутосомно-доминантном пигментном ретините (ADRP), который вызывает слепоту. Развернутые белки, связанные с ADRP, накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме, органелле, где белки производятся и упаковываются для транспортировки к поверхности клетки, в отличие от некоторых других форм развернутого белкового ответа, которые происходят в цитоплазме клетки.
Чтобы понять, какое влияние на клетку оказал ответ развернутого белка, Хён Дон Рю, бывший постдок в лаборатории Стеллера, использовал белок под названием xbp1, мРНК которого альтернативно сплайсируется, когда клетка подвергается стрессу, и активируется ответ развернутого белка. Ryoo оснастил xbp1 флуоресцентным маркером, который загорался всякий раз, когда создавалась эта альтернативно сплайсированная версия xbp1, что позволяло ему обнаруживать каждый раз, когда клетка инициировала ответ развернутого белка.
"Наша работа показывает, что развернутый белковый ответ является защитным путем, и с терапевтической точки зрения это тот тип пути, который вы хотите активировать, чтобы защитить клетки от гибели, вызванной стрессом," – говорит Стеллер, профессор Рокфеллера.
Более того, исследователи обнаружили, что только клетки, которые испытывали стресс эндоплазматического ретикулума, а не цитоплазматический стресс, вырабатывали флуоресцентно меченый белок xbp1.
"Многие исследователи объединили стрессовую реакцию белков цитоплазматического и эндоплазматического ретикулума," говорит Стеллер. "Хотя мы не говорим, что не может быть перекрестной связи между этими двумя путями, я думаю, что наши результаты показывают, что ситуация значительно сложнее, чем предполагалось ранее. Клетка действительно знает, откуда исходит стресс, и инициируется ли развернутый белковый ответ в эндоплазматическом ретикулуме или в цитоплазме."
Используя инструменты, разработанные Риу, Стеллер надеется, что можно будет осветить больше аспектов пути развернутого белкового ответа. Хотя они обнаружили, что ответ развернутого белка первоначально защищает клетки сетчатки от гибели в модели ADRP у мух, клетки в конечном итоге умирают, что приводит к слепоте. Как активируется путь гибели клеток, до сих пор остается загадкой, и Стеллер подчеркивает, что, хотя блокирование гибели клеток является стоящей терапевтической стратегией, глобальное блокирование – нет. Ученым все еще необходимо понимать, какие именно белки задействованы, чтобы создать наиболее эффективную терапию.
"Когда дело доходит до предотвращения рака или защиты от инфицированных вирусом клеток, смерть клеток – это хорошо," говорит Стеллер. "Но когда клетки подвергаются стрессу и в результате слишком легко умирают, блокирование путей, ведущих к активации гибели клеток, было бы идеальным способом борьбы с болезнью. Используя эту новую технику, мы теперь можем шаг за шагом идти по пути, не только идентифицируя белки, которые функционально важны для гибели клеток, но и находя наиболее привлекательные мишени для фармакологической разработки."
Источник: Университет Рокфеллера