(Medical Xpress) – В этом месяце исследователи из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета сообщают в журнале «Исследования рака» универсальный подход к персонализированной терапии рака на основе Т-лимфоцитов. Это первый случай, когда была предложена система для создания адаптируемых, сконструированных Т-клеток для атаки на определенные типы опухолей, в зависимости от того, какие аномальные белки, называемые антигенами, экспрессируются опухолевыми клетками отдельных пациентов.
На данный момент система дорабатывается в экспериментах с использованием Т-клеток здоровых доноров и животных моделей рака человека с целью введения персонализированных клеток пациентам в будущем, объясняет старший автор Дэниел Дж. Пауэлл-младший., Ph.D., доцент кафедры патологии и лабораторной медицины Исследовательского центра рака яичников Пенна.
Опухолевые антигены являются потенциальными мишенями иммунного ответа, и определение того, какие антигены экспрессируют опухолевые клетки пациента, было бы полезно при разработке терапии рака для этого человека. Любой мутировавший белок, продуцируемый в опухолевой клетке, может действовать как опухолевый антиген. Многие опухолевые клетки имеют поверхностные белки, которые экспрессируются несоответствующим образом для данного типа клеток или обычно присутствуют только во время эмбрионального развития. Тем не менее, другие опухолевые клетки отображают белки клеточной поверхности, которые редки или отсутствуют на поверхности здоровых клеток и отвечают за активацию молекулярных путей, вызывающих неконтролируемую репликацию клеток. В большинстве случаев рака не у всех пациентов есть опухолевые клетки, которые экспрессируют один и тот же антиген, а иногда опухолевые клетки одного пациента могут экспрессировать разные антигены. Из-за этой сложности важно правильно выбрать, на какой антиген нацеливаться при лечении рака.
По словам Пауэлла, Т-клетки, сконструированные для экспрессии сконструированного антигена, называемого рецептором химерного антигена (CAR), предлагают привлекательную стратегию для нацеливания на антигены и лечения рака. CAR представляют собой сконструированные рецепторы, которые переносят, например, часть опухолеспецифического антитела на иммунную клетку. Это позволяет Т-клеткам пациентов распознавать опухолевые антигены и убивать свои опухолевые клетки.
Для лечения большое количество опухолеспецифических, борющихся с раком CAR Т-клеток может быть создано в специализированной лаборатории с использованием собственных Т-клеток пациентов, которые затем вливаются обратно в них. Этот подход показал многообещающие результаты у пациентов, все опухоли которых экспрессируют один и тот же антиген.
Несмотря на эти обнадеживающие результаты, производимые в настоящее время CAR имеют фиксированную антигенную специфичность, что означает, что единовременно может быть нацелен только один тип опухолевого антигена. Опухолевые клетки, в которых отсутствует выбранный антиген, могут затем избежать распознавания иммунными клетками и реплицироваться, ограничивая то, что в противном случае могло бы быть эффективной терапией, если бы нацелены множественные опухолевые антигены. По этой причине команда стремилась создать более обобщенную рецепторную основу, которая способна производить Т-клетки, способные нацеливаться на большие панели известных опухолевых антигенов.
С этой целью команда разработала новую платформу, с которой они могут в конечном итоге нацеливаться на различные опухолевые антигены одновременно или последовательно. На данный момент они сконструировали Т-клетки против антигенов мезотелина, присутствующих на нескольких типах опухолевых клеток; epCAM, присутствующий при раке эпителиальных клеток; альфа-фолат, присутствующий в раковых клетках яичников; и, совсем недавно, CD19 на клетках лимфомы.
Универсальный иммунный рецептор распознает молекулы, прикрепленные к опухолевым антигенам на поверхности опухолевых клеток. Когда это происходит, Т-клетки вырабатывают белки воспалительного ответа, называемые цитокинами и порообразующими белками. Эти белки вызывают высвобождение ферментов через эти поры в опухолевые клетки, тем самым убивая их.
Новые сконструированные Т-клетки, описанные в статье по исследованию рака, распознают и связываются исключительно с раковыми клетками, предварительно нацеленными на молекулы, меченные биотином, такие как антитела. Биотин – это комплекс витаминов группы B, необходимый для роста клеток, который может быть связан с молекулой под названием авидин, которая содержится в универсальном иммунном рецепторе. Поскольку почти любая молекула может быть помечена биотином, количество антигенов, на которые могут нацеливаться Т-клетки, несущие биотин-связывающий иммунный рецептор, почти бесконечно. Универсальность, обеспечиваемая этим биотин-связывающим рецептором, позволяла нацеливать комбинацию различных антигенов одновременно и даже один за другим, отмечает Пауэлл.
Полученные данные демонстрируют, что универсальные Т-клетки могут значительно расширить традиционные подходы к CAR, позволяя команде генерировать Т-клетки с неограниченной антигенной специфичностью. Этот процесс направлен на то, чтобы сделать Т-клеточную терапию более доступной для пациентов и повысить эффективность Т-клеточной иммунотерапии рака.
Первый автор постдокторант Катаржина Урбанская, Ph.D. продолжает оптимизацию универсального рецепторного подхода, ища различные способы улучшить взаимодействие Т-клеток с опухолевыми клетками и как лучше направлять Т-клетки и молекулы, меченные биотином, к опухолевым клеткам в организме.
В будущем Пауэлл и его коллеги предсказывают создание высоко персонализированной платформы для лечения рака, которая начнется, когда опухоли пациента будут проанализированы на экспрессию специфических антигенов в новом Центре индивидуальной диагностики Департамента патологии и лабораторной медицины. Когда будут определены антигены, экспрессируемые опухолевыми клетками пациента, их Т-клетки будут сконструированы для экспрессии универсального иммунного рецептора, который будет возвращен им в сочетании с молекулами, меченными биотином, для присоединения к опухолевым антигенам пациентов для индивидуализированной опухоли. атака.