Исследователи комплексного онкологического центра Линебергера Университета Северной Каролины определили потенциальный способ нацеливания на подтип острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с использованием Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR), формы иммунотерапии, в которой иммунные клетки пациентов создаются с помощью генной инженерии. распознать и отследить свой рак.
На 60-м ежегодном собрании Американского общества гематологов в Сан-Диего в декабре. 3, исследователи представили предварительные результаты доклинических исследований CAR Т-клеток, направленных на потенциальную мишень, называемую B7-H3, которая обнаруживается на поверхности клеток при определенных типах AML. Они считают, что могут генетически сконструировать нормальные лейкоциты пациента, чтобы создать CAR T-клетки, которые будут нацеливаться на эту цель и убивать клетки AML.
"Острый миелоидный лейкоз – наиболее часто встречающийся острый лейкоз у взрослых," сказал первый автор исследования Эбен Лихтман, доктор медицины, клинический инструктор отделения гематологии / онкологии Медицинской школы UNC. "Прогноз плохой, только около четверти пациентов выживают более пяти лет с момента постановки диагноза. Терапия CAR Т-клетками стала важным и успешным компонентом терапии острого лимфобластного лейкоза или ОЛЛ, но лечение CAR Т-клетками было более труднодостижимым для AML. Отчасти это связано с тем, что на поверхности клеток AML не было идентифицировано никаких хороших мишеней, которые позволяют нам использовать CAR T-клетки для нацеливания на них, не нацеливаясь также на нормальные компоненты нашей иммунной системы."
Изучая группу из 10 пациентов с моноцитарным AML, исследователи обнаружили, что у большинства пациентов B7-H3 экспрессируется на высокой доле лейкозных клеток, в среднем 62.5 процентов мишени на лейкозных клетках. В отдельном эксперименте с клеточными линиями лейкемического рака, обычно изучаемыми в лаборатории, также было показано, что B7-H3 "высоко" выразил.
"Мы обнаружили, что этот белок, B7-H3, по-видимому, чрезмерно экспрессируется в определенном подтипе AML, который клинически, часто довольно агрессивен," Лихтман сказал.
Исследователи создали CAR T-клетки, которые отслеживали маркер B7-H3, который оказался эффективным как в контроле роста опухолевых клеток, так и в продлении выживаемости на моделях мышей с этим заболеванием. И хотя этот маркер можно найти на определенных иммунных клетках, называемых "антигенпредставляющие клетки" которые действуют как разведчики иммунной системы, нацеленные на рак с помощью терапии CAR Т-лимфоцитами, не вызвали значительной токсичности в их доклинических экспериментах.
"Эта мишень присутствует на нормальных иммунных клетках, называемых антигенпрезентирующими клетками, но обычно они экспрессируют более низкий уровень по сравнению с опухолями," сказал Джанпьетро Дотти из UNC Lineberger, доктор медицины. "Вот почему мы считаем, что можем убить опухоль, но сохранить нормальные антигенпрезентирующие клетки."
Дотти сказал, что этот маркер может быть многообещающей мишенью для других видов рака, помимо AML, включая рак яичников и поджелудочной железы.
"Этот антиген высоко экспрессируется в солидных опухолях, таких как рак поджелудочной железы, яичников и простаты," он сказал.
Исследователи заявили, что следующим шагом будет разработка ранних клинических исследований CAR Т-клеток, предназначенных для нацеливания на антиген B7-H3.
"Аллогенная трансплантация и связанный с ней эффект трансплантата против лейкемии – когда донорские клетки атакуют лейкоз – уже являются важными способами контроля AML," Лихтман сказал. "Если мы сможем сконструировать наши собственные Т-клетки, чтобы атаковать лейкозные клетки, это могло бы быть гораздо более безопасным и эффективным способом лечения этого заболевания."
Он добавил, что необходимо ответить на дополнительные вопросы о потенциальной токсичности, а также о том, будет ли терапия эффективна отдельно или в сочетании с другими методами лечения, используемыми при ОМЛ.
"Экспрессия B7-H3 в этом подтипе AML относительно высока, однако все еще существует вероятность того, что белок может не присутствовать в определенной подгруппе лейкозных клеток, и что эти клетки могут привести к устойчивости," Лихтман сказал. "Еще неизвестно, будет ли это эффективным при лечении людей с ОМЛ. Чтобы предотвратить такую устойчивость, может потребоваться развитие CAR-T-клеток, которые одновременно нацелены на два разных антигена."