Рак включает сложную группу заболеваний, традиционно определяемых в зависимости от того, в какой части тела он возникает, например, рак легких или рак толстой кишки. Эта основа для изучения и лечения рака имела смысл на протяжении поколений, но молекулярный анализ теперь показывает, что рак разных органов имеет много общих черт, в то время как рак из одного и того же органа или ткани часто довольно различен.
Pan-Cancer Initiative, основная попытка проанализировать молекулярные аберрации в раковых клетках при различных типах опухолей, дала множество новых результатов, опубликованных в 18 предстоящих статьях, включая четыре, опубликованных в октябрьском выпуске журнала Nature Genetics. Инициатива, запущенная в октябре 2012 года на встрече в Санта-Крус, Калифорния, является частью проекта Атласа генома рака (TCGA), возглавляемого Национальным институтом рака и Национальным институтом исследования генома человека.
Джош Стюарт, доцент кафедры биомолекулярной инженерии в Калифорнийском университете в Санта-Круз, помог организовать Pan-Cancer Initiative и является ведущим автором комментария в Nature Genetics, дающего обзор проекта и его первоначальных результатов.
"В течение многих лет мы изучали один тип опухоли за раз, но есть закономерности, которые можно обнаружить, только установив связи между разными тканями и типами опухолей. Обнаружение этих сходств в тканях может иметь важные последствия для лечения," Стюарт сказал.
Например, некоторые типы рака мочевого пузыря очень похожи на определенные виды рака легких, головы и шеи, и признание этих сходств может открыть новые терапевтические возможности. "Это может позволить онкологам применить все, что они знают о лечении плоскоклеточных опухолей головы и шеи, к десяти процентам случаев рака мочевого пузыря, которые имеют те же характеристики," Стюарт сказал.
TCGA создает комплексные карты ключевых геномных изменений основных типов и подтипов рака, которые в конечном итоге охватывают не менее 20 различных типов рака. Исследователи TCGA профилируют тысячи опухолей, чтобы обнаружить молекулярные аберрации на ДНК, РНК, белковом и эпигенетическом уровнях. Pan-Cancer Initiative провела сравнительный анализ первых 12 типов опухолей, представленных TCGA.
Анализы показывают, что ткань происхождения является важным фактором, производящим доминирующий сигнал, который группирует опухоли в основном в соответствии с тканью их происхождения. Но данные также показывают ряд интересных сигналов, которые влияют на типы опухолей и предлагают новые способы классификации опухолей, сказал Стюарт. Кроме того, статистическая мощность, полученная путем объединения всех данных, доступных по различным типам опухолей, позволила исследователям увидеть новые модели геномных аберраций.
"Например, при раке яичников мы смогли идентифицировать мутации, которые коррелируют с ответом на лечение, но только с использованием данных по другим типам рака," Стюарт сказал.
Постоянной проблемой в геномике рака было различение "Водитель" мутации из "пассажир" мутации. Раковые клетки часто накапливают большое количество генетических мутаций, которые не играют роли в управлении неконтролируемым ростом клеток, который является признаком рака. Эти пассажирские мутации значительно усложняют попытки идентифицировать геномные движущие силы рака. Объединение данных по 12 типам опухолей дало исследователям пан-рака достаточно статистических данных, чтобы увидеть закономерности, которые не были очевидны раньше. По словам Стюарта, в одной из готовящихся к печати документов с высокой степенью достоверности определяются многие новые геномные факторы, вызывающие рак.
Панорамный анализ также выявил важность новых классов мутаций, таких как те, которые влияют на то, как ДНК клетки упакована в хромосомах. Поскольку клетки дифференцируются в специализированные типы клеток во время развития организма, некоторые гены выключаются, а другие включаются в зависимости от того, как ДНК упакована вместе со специализированными белками, чтобы произвести "хроматин." Геномные изменения (амплификация, делеция или мутация гена), влияющие на гены, контролирующие упаковку ДНК, могут нарушить этот ключевой регуляторный механизм. Одна из статей в Nature Genetics (Zack et al.) проанализировал амплификации и делеции и обнаружил 104 новых региона, которые ранее не были связаны с раком, и эти регионы содержат богатый запас генов, участвующих в "эпигенетический" модификации хроматина.
"Существует так много разных способов испортить упаковку ДНК, что мутации кажутся случайными в любом типе опухоли, но теперь у нас достаточно данных, чтобы увидеть, что ремоделирование хроматина является важным фактором во многих этих опухолях," Стюарт сказал.
Стюарт сыграл центральную роль в создании организационной структуры, которая сделала возможным пан-раковый анализ. Проект начался как неформальное сотрудничество между членами исследовательской сети TCGA, но затем быстро расширился, включив в него многих других заинтересованных исследователей. Координация всех этих усилий была важной задачей. Стюарт работал с биоинформатической компанией Sage Bionetworks над созданием репозитория данных под названием Synapse для этого проекта. Чтобы гарантировать, что все работают с одним и тем же набором данных, данные "заморозить" была создана в декабре 2012 г. Но Стюарт понял, что многие важные анализы будут зависеть от результатов других анализов, проведенных разными исследовательскими группами.
"Взаимозависимости настолько сложны, что всем приходилось придерживаться графика, чтобы играть в игру," Стюарт сказал. "Система работала очень хорошо, и проект разросся, потому что есть так много интересных вещей, на которые стоит посмотреть. У нас есть 18 статей, выходящих в этом первом выпуске, и есть еще 60 статей по пан-раку, которые я в настоящее время отслеживаю."
Система Synapse, созданная Sage Bionetworks, описана в одной из статей Nature Genetics (Omberg et al.). "Это прекрасно организованное хранилище данных теперь доступно для ученых всего мира, чтобы они могли выйти за рамки первоначального анализа и узнать больше о раке," Стюарт сказал.
Исследователи будут продолжать использовать структуру и процедуры, установленные Стюартом, по мере интеграции новых типов опухолей и новых данных из TCGA, а также данных из других проектов в области геномики рака. Стюарт только что был назначен вместе с Гэдом Гетцем из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, чтобы возглавить международную инициативу по борьбе с раком, которая объединит данные TCGA с данными других исследований в области геномики рака по всему миру.
Есть надежда, что эти перекрестные исследования опухолей приведут к новым и улучшенным методам лечения рака. Одна из целей – определить биомаркеры, которые можно использовать для различных типов опухолей, чтобы указать, какие методы лечения могут быть наиболее эффективными. Результаты этих исследований могут также указывать на цели для новых терапевтических агентов, которые могут быть испытаны клинически.
"Эти первоначальные документы – лишь первый шаг, и мы ожидаем, что от Панораковой инициативы поступит гораздо больше," Стюарт сказал. "Имея инфраструктуру, мы можем масштабироваться, чтобы просматривать больше типов данных, особенно данные полногеномного секвенирования, и включать гораздо больше типов опухолей, включая редкие опухоли."