Вероятность реакции пациента на блокаду иммунных контрольных точек может зависеть от B-клеток в опухоли, расположенных в специализированных кластерах иммунных клеток, известных как третичные лимфоидные структуры (TLS), по словам исследователей из онкологического центра Андерсона Университета Техаса.
Исследования, опубликованные сегодня в журнале Nature, показывают, что обогащение В-клеток, типа иммунных клеток, которые вырабатывают антитела, в TLS было предсказуемым ответом на блокаду контрольных точек у пациентов с меланомой, саркомами мягких тканей и почечно-клеточным раком (ПКР).
Ингибиторы контрольных точек могут обеспечить долгосрочное выживание пациентам со многими типами рака, но не все получают одинаковую пользу. Исследователи ранее определили несколько полезных биомаркеров ответа, которые помогают идентифицировать пациентов, которым блокада контрольных точек может помочь, а может и нет.
Текущие исследования делают вывод, что присутствие В-клеток и их расположение в TLS, которые действуют как лимфатический узел в опухоли, имеет решающее значение для ответа на блокаду контрольных точек, что предполагает динамическое взаимодействие между несколькими компонентами иммунной системы.
Зрелые В-клетки в опухолях респондеров предполагают активную роль в иммунном ответе опухоли
Исследование под руководством доктора медицины Андерсона показало, что маркеры В-клеток были наиболее дифференцированно экспрессируемыми генами у респондеров по сравнению с не отвечающими, а В-клетки в опухолях респондеров оказались более зрелыми и специализированными. Эти результаты были впервые представлены на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака в 2019 г.
"Эти открытия открывают совершенно новую область – что В-клетки на самом деле являются важными факторами в иммунотерапии рака, в частности, блокаде контрольных точек," сказал автор-корреспондент Дженнифер Варго, M.D., профессор геномной медицины и хирургической онкологии. "Это может привести нас к важным биомаркерам ответа на терапию, а также к потенциально новым терапевтическим возможностям."
Команда проанализировала образцы от пациентов с продвинутой меланомой, получавших неоадъювантные или предоперационные ингибиторы контрольных точек в рамках клинического исследования, спонсируемого MD Anderson’s Melanoma Moon Shot, частью программы Moon Shots, совместной работы по ускорению научных открытий в клиническую практику. достижения, спасающие жизни пациентов.
Исследователи также изучили группу пациентов с метастатическим ПКР, получавших неоадъювантную блокаду контрольных точек в рамках клинического исследования, проведенного Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., профессор мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии, и Jianjun Gao, M.D. Ph.D., доцент кафедры онкологии мочеполовой системы.
Образцы опухолей были собраны у пациентов на исходном уровне и во время лечения с помощью платформы APOLLO, а подробное иммунное профилирование было частично выполнено с помощью платформы иммунотерапии, которые являются частью программы лунных снимков.
В каждой когорте экспрессия генов, связанных с В-клетками, была значительно выше у респондеров и была предиктором ответа на блокаду контрольной точки. Эти результаты были дополнительно подтверждены в анализе тщательно отобранных образцов меланомы из Атласа генома рака, в котором высокая экспрессия B-клеточных маркеров была связана со значительным улучшением общей выживаемости.
"Эти данные указывают на важность типов клеток, отличных от Т-клеток, таких как В-клетки, в противоопухолевых иммунных ответах, генерируемых терапией иммунных контрольных точек," сказал Шарма. "Существует большая потребность в идентификации биомаркеров ответа на терапию, и эти данные могут позволить провести будущие исследования, направленные на разработку составных биомаркеров, которые представляют ответы как Т-, так и В-клеток."
Исследователи определили, что B-клетки были локализованы в TLS, а плотность B-клеток и TLS в опухоли была выше у респондеров. Дальнейший анализ этих инфильтрирующих В-клеток показал, что те из респондеров экспрессировали больше маркеров зрелых и дифференцированных В-клеток, таких как В-клетки памяти и плазматические клетки.
"Благодаря этим исследованиям мы обнаружили, что В-клетки – не просто невинные наблюдатели, но сами вносят значительный вклад в противоопухолевый иммунный ответ," сказал первый автор Бет Хелминк, M.D., Ph.D., научный сотрудник отделения хирургической онкологии.
Варго также участвовал в другом исследовании, опубликованном сегодня, под руководством Йорана Йонссона, доктора философии.D., и исследователи из Лундского университета в Швеции, которые проанализировали дополнительную группу пациентов с метастатической меланомой и аналогичным образом предположили важную роль В-клеток в этих лимфоидных структурах.
Исследователи продолжают работать над выяснением точной роли В-клеток в стимулировании реакций, но предполагают, что они могут вырабатывать опухолеспецифические антитела, которые могут быть использованы для будущих терапевтических подходов для усиления блокады контрольных точек.
Пациенты с саркомой с повышенным содержанием B-клеток имеют более высокую выживаемость и скорость ответа
При типе рака, ранее считавшемся невосприимчивым к иммунотерапии, профилирование сарком мягких тканей позволило выявить пять различных классов заболевания, которые предсказывают исходы выживания и реакцию на блокаду контрольных точек. Согласно опубликованным сегодня результатам, пациенты с лучшими результатами были отмечены обогащением В-клеток TLS в опухоли.
Руководил исследованием Вольф Фридман, М.D., Ph.D., и команда из Французского национального института здравоохранения и медицинских исследований вместе с Hussein Tawbi, M.D., Ph.D., доцент кафедры медицинской онкологии меланомы в MD Anderson.
"Эти результаты предполагают, что могут появиться новые способы прогнозирования ответов на иммунотерапию путем включения В-клеток в качестве нового биомаркера," говорит Тауби. "Возможно, наиболее захватывающим является то, что это также открывает возможность терапевтического воздействия на В-клетки способами, которые могут определить новые пути лечения этих пациентов."
Саркома мягких тканей – это редкий тип рака, который развивается в мягких тканях тела, таких как мышцы и жир. Эта разнообразная группа раковых заболеваний включает более 50 подтипов, классифицируемых по их внешнему виду под микроскопом, что не дает глубокого понимания лежащего в основе биологического поведения, объяснил Тауби.
Таким образом, исследователи стремились охарактеризовать саркомы по их иммунным характеристикам, профилируя экспрессию связанных с иммунитетом генов в более чем 600 образцах пациентов. В результате классификации саркомы сгруппированы в пять классов, начиная от "иммунная пустыня" опухоли в "высокий иммунитет" опухоли.
Опухоли с самым высоким уровнем иммунных маркеров имели значительно более длительную общую выживаемость по сравнению с "иммунная пустыня" саркомы. Экспрессия маркеров B-клеток была самым сильным фактором, связанным с выживаемостью у этих пациентов.
Более пристальный взгляд на образцы опухолей показал, что TLS существует почти исключительно в "высокий иммунитет" опухоли, и эти структуры имели высокую плотность многих типов иммунных клеток, включая B-клетки.
Чтобы изучить корреляцию с реакцией на блокаду контрольных точек, исследователи проанализировали образцы до лечения от пациентов, включенных в SARC028, многоцентровое исследование, проведенное через Альянс исследований саркомы для исследований через сотрудничество (SARC) под руководством Тауби. Пациенты в этом исследовании имели метастатические саркомы мягких тканей и получали лечение блокадой контрольных точек против PD-1.
Среди пациентов с низкой экспрессией иммунных маркеров не было респондеров, но половина пациентов в группе "высокий иммунитет" класс увидел реакцию на блокаду контрольно-пропускного пункта. Эти пациенты также имели значительно улучшенную выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами из группы "иммунная пустыня" классификация.
"Все пациенты, которые отреагировали на ингибиторы контрольных точек, действительно имели эти высокие иммунные сигнатуры, особенно с обогащенными В-клетками, что подчеркивает тот факт, что эти клетки могут играть действительно важную роль в ответе на иммунотерапию," сказал Тауби. "Основываясь на этих результатах, теперь мы можем определить больше типов сарком, для которых мы можем эффективно использовать иммунотерапию."
Авторы работают над подтверждением этих результатов на более широкой когорте пациентов и над определением основных механизмов действия В-клеток в опухоли, но они предполагают, что эти результаты могут быть использованы для создания нового инструмента стратификации риска для более эффективного использования иммунотерапии у пациентов. с саркомой.