В то время как появление точной медицины и иммунотерапии значительно улучшило результаты для пациентов с колоректальным раком, все еще необходимы новые подходы для пациентов с поздней стадией заболевания, которые не реагируют на эти методы лечения. По данным Американского онкологического общества, пятилетняя выживаемость пациентов с колоректальным раком 4 стадии составляет всего 14%. Поэтому исследователи заинтересованы в поиске новых способов подавления роста колоректальной опухоли.
Простагландин E2, или PGE2, способствует метастазированию колоректального рака через микроРНК, MIR675, сообщают исследователи из Медицинского университета Южной Каролины (MUSC) в статье, опубликованной в ноябре в журнале Gastroenterology.
В исследовании, финансируемом Национальным институтом здравоохранения, исследователи MUSC показали, что у мышей, получавших PGE2 в доклинической модели колоректального рака, было значительно больше метастатических поражений в печени и легких, чем у необработанных мышей. Эти доклинические данные свидетельствуют о том, что нацеливание на микроРНК может иметь некоторый терапевтический потенциал.
"Мы все еще узнаем больше о некоторых путях, участвующих в развитии и прогрессировании колоректального рака," сказал Раймонд Н. Дюбуа, М.D., Ph.D., известный исследователь рака, декан Медицинского колледжа MUSC и старший автор статьи. "Я думаю, что это один из примеров, когда микроРНК может быть нацелена терапевтическим путем на подгруппу пациентов."
Считается, что PGE2 способствует пролиферации, выживанию и миграции опухолевых клеток. Чтобы исследовать, как PGE2 делает это при колоректальном раке, Дюбуа и другие исследователи MUSC, включая первого автора Бо Сена, доктора философии.D., доцент-исследователь в лаборатории DuBois, провел скрининг клеток колоректального рака, обработанных PGE2, чтобы определить, были ли какие-либо изменения после лечения. Ваучерное финансирование от Клиники Южной Каролины & Институт трансляционных исследований оплатил часть этого проекта.
"Мы обнаружили, что многие микроРНК изменились в ответ на лечение," объяснил Cen. "Мы сосредоточились на MIR675-5p, потому что его уровни увеличивались больше, чем у любого другого, в ответ на лечение PGE2."
МикроРНК – это небольшая молекула РНК, которая может подавлять экспрессию определенных генов. В этом случае MIR675-5p может подавлять экспрессию p53. P53 – один из самых известных генов рака, потому что он позволяет производить белок, который может тормозить деление клеток. Однако рак может быть хитрым и найти способы подавить p53, чтобы клетки могли продолжать бесконтрольно делиться.
Затем исследователи определили потенциальный сайт на p53, с которым может связываться MIR675-5p. Затем исследователи подтвердили, что MIR675-5p подавляет p53, способствуя метастазированию. В доклинической модели колоректального рака мышей лечили PGE2 или контрольным носителем. Было обнаружено, что у мышей, получавших PGE2, было больше метастазов по сравнению с контролем.
Кроме того, опухолевые клетки в группе мышей, получавших PGE2, имели повышенную экспрессию MIR675-5p и сниженную экспрессию p53, подтверждая, что PGE2 способствует прогрессированию опухоли через MIR675-5p и p53.
"Мы обнаружили, что PGE2 способен снижать экспрессию p53, который является очень известным супрессором опухолей, и мы обнаружили, что он может делать это за счет увеличения экспрессии MIR675-5p," сказал Цен.
Затем исследователи планируют проанализировать образцы от пациентов с разными стадиями колоректального рака и изучить, как уровни PGE2 и MIR675-5p коррелируют с прогнозом или ответом на терапию.
"В конечном итоге мы обнаружили ключевой механизм, с помощью которого PGE2 способствует развитию и прогрессированию опухоли," сказал Дюбуа. "Эти результаты предоставляют важные доклинические доказательства того, что микроРНК, возможно, могут быть нацелены терапевтическим способом для лечения подгруппы пациентов."