Детские онкологи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) сообщили о своих последних результатах в разработке новых методов лечения устойчиво смертельных форм нейробластомы детского рака.
Основываясь на своем предыдущем опыте лечения некоторых рефрактерных подтипов нейробластомы противоопухолевым препаратом кризотинибом, исследователи определили новый мощный препарат с "бесподобный" сила против форм рака, которые сопротивляются кризотинибу.
"Наши доклинические результаты являются веским основанием для ускоренного включения этого препарата в клинические испытания у детей с нейробластомой," сказал руководитель исследования Яэль П. Мосе, М.D., детский онколог в Детской больнице Филадельфии. "Мы планируем начать клинические испытания в начале этого года."
Мосе сотрудничал с Mark A. Леммон, Ph.D., ранее работал в Медицинской школе Перельмана при Пенсильванском университете, а в настоящее время – в Йельском университете.
В исследовании появился Ян. 8 в печатном издании Cancer Discovery.
Нейробластома, обычно проявляющаяся в виде солидной опухоли в груди или брюшной полости, составляет непропорционально большую долю смертей от рака у детей, несмотря на многие недавние улучшения в терапии. Нейробластома особенно сложна, с поразительным разнообразием типов и подтипов, вызванных отдельными и взаимодействующими генными мутациями.
Мосе и его коллеги долгое время изучали, как мутации в гене киназы анапластической лимфомы (ALK) вызывают типы нейробластомы, основываясь на их первоначальном открытии в 2008 году роли гена в большинстве случаев редких наследственных нейробластом. Последующие исследования показали, что аномальные изменения ALK вызывают примерно 14 процентов форм нейробластомы с высоким риском.
Основываясь на этих знаниях, Мосе и другие ученые из многоцентровой детской онкологической группы смогли использовать кризотиниб, ингибитор ALK, в клинических испытаниях детей с нейробластомой. Кризотиниб уже был одобрен FDA для лечения взрослых с подтипом рака легких, вызванным аномалиями в гене ALK.
У детей с нейробластомой разные мутации в гене ALK по-разному реагируют на кризотиниб. Одна конкретная мутация, обозначенная как F1174L, сопротивлялась кризотинибу, поэтому команда Моссе искала более эффективный ингибитор ALK нового поколения.
Они протестировали множество ингибиторов ALK следующего поколения, и их данные позволили им продолжить исследование агента под названием PF-06463922, который в настоящее время проходит клинические испытания 1/2 фазы подтипа рака легких, управляемого ALK, у взрослых. Этот агент более прочно, чем кризотиниб, связывается с сигнальными киназами, вызывающими рак.
В текущем исследовании PF-06463922 был более мощным, чем кризотиниб, как в культурах опухолевых клеток нейробластомы, так и в моделях на животных – мышах с имплантированными опухолями нейробластомы, полученными непосредственно от пациентов-людей. Мосе, Леммон и его коллеги показали, что PF-06463922 демонстрирует более глубокое ингибирование ALK, чем кризотиниб, и при гораздо более низких концентрациях. Опухоли у животных показали быструю, полную и стойкую регрессию.
"Ответы, которые мы наблюдали у животных, были беспрецедентными в моделях нейробластомы, управляемой ALK, и подтверждают необходимость клинической разработки этого агента для лечения детей с этим подтипом нейробластомы," сказал Мосе. "Препарат обладал очень широкой эффективностью против ряда мутаций ALK, поэтому он может стать ингибитором ALK, который является приоритетным для терапии первой линии у пациентов с нейробластомой, управляемой ALK."