Исследователи из Института исследований мозга RIKEN обнаружили новый механизм регуляции артериального давления. Исследование, опубликованное в Molecular Cell, связывает события на уровне отдельной клетки с эффектом на системном уровне, показывая, что артериальное давление может резко упасть, если белок ERAP1 высвобождается из клеток и попадает в кровоток.
Поскольку высокое кровяное давление является основным фактором риска инсульта, сердечных заболеваний и диабета, понимание того, как наш организм естественным образом регулирует кровяное давление, имеет важное значение для разработки методов лечения, которые помогают поддерживать его на нормальном уровне. С этой целью команда RIKEN начала свое исследование, когда увидела, что у мышей, лишенных белка ERp44, артериальное давление ниже нормы. "Мы заметили, что у мышей были такие же дефекты, как и у мышей, которым не хватает ангиотензина II – пептидного гормона, который повышает кровяное давление," сказал ведущий автор Тихиро Хисацунэ. "Мы измерили их кровяное давление и с удивлением обнаружили, что оно примерно на 20% ниже, чем у нормальных мышей."
Прямое исследование показало, что ангиотензин II – пептидный гормон, жизненно важный для поддержания артериального давления – у этих мышей с нокаутом ERp44 выводился из кровообращения быстрее, чем у нормальных мышей, что объясняет падение артериального давления. ERp44 – это многофункциональный белок, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме – месте, где белки складываются в свою правильную форму перед тем, как высвободиться в остальную часть клетки. Чтобы определить, почему ангиотензин II не оставался в крови этих мышей, исследователи искали белки, которые связываются с ERp44 внутри клеток, а также могут покидать клетки и попадать в кровоток, где они могут взаимодействовать с ангиотензином.
Они обнаружили, что фермент ERAP1 – аминопептидаза, чья работа заключается в расщеплении пептидов, таких как ангиотензин, – обычно связывается с ERp44, когда уровень кислорода внутри эндоплазматического ретикулума высок, и попадает в кровь, когда среда эндоплазматического ретикулума восстанавливается, то есть когда кислород низкий. Без какого-либо ERp44 весь ERAP1 у мышей с нокаутом мог свободно попадать в кровоток, где он переваривал ангиотензин II, что приводило к более низкому, чем обычно, кровяному давлению у мышей с нокаутом.
Уровни кислорода в эндоплазматическом ретикулуме могут колебаться в зависимости от нескольких факторов, включая клеточный стресс. Когда стресс вызывает падение уровня кислорода в эндоплазматическом ретикулуме, высвобождается ERAP1 и снижается артериальное давление для поддержания баланса.
И наоборот, исследовательская группа также обнаружила, что количество клеточного Erp44 увеличивается, когда общесистемная инфекция вызывает опасно низкое кровяное давление. Это увеличение создает больше возможностей для связывания ERAP1 и снижает его вероятность попадания в кровоток. В итоге ангиотензин остается в крови, чтобы давление не упало еще ниже.
Это открытие также может иметь значение для контроля высокого кровяного давления. Ангиотензин II вырабатывается из пептидов-предшественников, когда низкое кровяное давление запускает серию событий в ренин-ангиотензиновой системе, и большинство лекарств, которые борются с повышенным кровяным давлением, нацелены на ферменты, которые участвуют в этом процессе. "С этим новым открытием," говорит руководитель группы Кацухико Микошиба, "Теперь мы знаем больше о том, как ангиотензин II обычно удаляется из крови для снижения артериального давления, и у нас есть новая система для изучения возможных методов лечения."
"Современные методы лечения гипертонии," он продолжает, "нацелены на фермент, который производит ангиотензин II. Наши результаты открывают дверь для альтернативных подходов, нацеленных на активность белков, таких как ERAP1 и ERp44. Мы надеемся, что наши результаты могут привести к разработке новых стратегий лечения людей с нарушениями артериального давления."