Международная группа исследователей под руководством главного исследователя Пола С. Мишель, доктор медицины, член Института Людвига по исследованию рака и профессор кафедры патологии Калифорнийского университета Медицинской школы Сан-Диего, обнаружил, что единственная мутация гена помогает раковым клеткам мозга не просто выживать, но и расти. опухоли быстро, изменяя сплайсинг генов, контролирующих клеточный метаболизм.
Результаты опубликованы в Интернете в журнале Cell Metabolism.
Мишель, который возглавляет лабораторию молекулярной патологии Института Людвига в Калифорнийском университете в Сан-Диего, и его коллеги сосредоточили свое внимание на процессе, называемом альтернативным сплайсингом, в котором один ген кодирует несколько белков, включая или исключая различные специфические области ДНК.
Альтернативный сплайсинг – это строго регулируемое и нормальное действие в здоровых клетках. Для Мишела и его коллег из Лос-Анджелеса, Огайо и Японии вопрос заключался в том, вызывают ли мутации гена EGFRvIII дифференциальный альтернативный сплайсинг в мультиформной глиобластоме (GBM), наиболее распространенном и агрессивном типе злокачественной опухоли головного мозга. Средняя выживаемость после диагностики ГБМ составляет всего 15 месяцев при стандартном лечении лучевой и химиотерапией. Без лечения меньше пяти месяцев.
Ученых особенно интересовало, вызывает ли мутация EGFRvIII альтернативные события сплайсинга, которые приводят к нарушению регуляции нормального клеточного метаболизма. "Мы сосредоточились на «эффекте Варбурга», распространенном метаболическом нарушении при раке, которое позволяет опухолевым клеткам метаболизировать глюкозу таким образом, чтобы обеспечить как достаточный запас энергии, так и источник строительных блоков, которые можно использовать для роста," Мишель сказал.
Они обнаружили сложную, но убедительную серию последовательных событий: мутация EGFRvIII контролирует экспрессию фактора сплайсинга под названием HNRNPA1, который инициирует альтернативно сплайсинговую форму регуляторного белка под названием Max. Альтернативная форма называется Delta Max.
Макс связан с MYC, геном, который стимулирует рост опухоли и эффект Варбурга при раке. "В отличие от обычной формы Макса," сказал Мишель, "Дельта Макс фактически усиливает активность c-MYC, в частности, способствуя гликолитическому фенотипу опухолевых клеток." Другими словами, мутация EGFRvIII и последующий альтернативный сплайсинг управляют метаболическим механизмом клетки таким образом, что она позволяет ей поглощать и использовать глюкозу для ускорения роста опухоли.
Мишель отметил, что результаты специфичны для мутации EGFRvIII и GBM. Неизвестно, могут ли другие онкогены использовать альтернативный сплайсинг аналогичным образом.
По словам Мишеля, полученные данные позволяют сделать два ясных вывода. Во-первых, они подчеркивают центральную роль EGFRvIII в патогенезе ГБМ и его критическую роль в изменении клеточного метаболизма в опухолях. Во-вторых, они показывают, что онкогены могут регулировать клеточный метаболизм посредством альтернативного сплайсинга, что может обеспечить новый набор мишеней для разработки онкоген-специфических лекарств.