Исследователи, изучающие редкие генетические нарушения, раскрыли информацию о тех заболеваниях в биологических структурах, которые регулируют хромосомы при делении клеток. Сосредоточившись на комплексе когезина, группе белков, образующих браслет, который окружает пары хромосом, ученые обнаружили мутации, которые нарушают когезин, вызывая недавно признанный класс заболеваний, называемых когезинопатиями.
"Мы узнаем больше о том, как эти генетические аномалии, влияющие на когезин, играют роль в развитии человека," сказал руководитель исследования Мэтью А. Дирдорф, М.D., Ph.D., специалист по детской генетике в Центре синдрома Корнелии деЛанж и связанных с ним диагнозов Детской больницы Филадельфии.
Исследование, проведенное на детях, клеточных культурах и рыбках данио, было опубликовано 24 мая в Американском журнале генетики человека. Руководителем совместного обучения Дирдорфа был Фрэнк Дж. Кайзер, доктор философии.D., Любекского университета в Германии.
Уже известно, что когезиновый комплекс участвует в синдроме Корнелии де Ланж (CdLS), мультисистемном генетическом заболевании, поражающем примерно 1 из 10 000 детей. Заболевание имеет разную степень тяжести, но классически включает в себя умственную отсталость, нарушение роста, пороки сердца, проблемы с кормлением, деформированные руки и кисти, а также характерные черты лица.
Исследователи из Детской больницы Филадельфии ранее были первыми, кто обнаружил генные мутации, вызывающие CdLS, в том числе формы заболевания с умственной отсталостью и часто с серьезными аномалиями конечностей. Текущее исследование выявило другой ген, RAD21, который при мутации вызывает очень легкие когнитивные и физические нарушения.
Исследовательская группа впервые провела полногеномный анализ 101 ребенка с типичным CdLS и 189 детей с частично совпадающими признаками заболевания. Ни у одного из детей не было мутаций в трех уже известных генах, вызывающих CdLS. Они идентифицировали шестилетнего мальчика с делецией в участке хромосомы 8, который содержит ген RAD21, который, как было известно, экспрессирует белок когезин, но ранее не был известен как вызывающий заболевание. В младенчестве у мальчика были диагностированы черты лица, подобные чертам лица CdLS, и впоследствии у него была задержка роста, но у него было нормальное когнитивное развитие.
Затем исследователи сосредоточили свое внимание на трех дополнительных детях с делециями в RAD21 и двух детях с мутациями в гене и обнаружили схожую закономерность – физические особенности, такие как низкий рост и характерные черты лица, частично совпадающие с некоторыми из тех, что наблюдаются при расстройствах когезина, но с небольшими когнитивными задержками. "Эти данные свидетельствуют о том, что у детей с очень легкой степенью поражения диагноз может не диагностироваться," сказал Дирдорф.
Исследовательская группа провела дальнейшие исследования на клеточных культурах и на модели рыбок данио, чтобы изучить молекулярные механизмы, участвующие в нарушениях когезина. Комплекс когезина включает четыре белка, которые объединяются в структуру, похожую на браслет, которая окружает сестринские хроматиды, идентичные пары, которые возникают в результате дупликации хромосом до деления клетки. RAD21, белок, экспрессируемый одноименным геном, образует застежку, которая закрывает браслет. Мутировавший ген RAD21 ослабляет это сцепление, нарушая нормальную способность сплоченности восстанавливать повреждения ДНК.
Однако, добавил Дирдорф, лабораторные исследования в настоящее время не объясняют полную последовательность молекулярных событий, и дальнейшие исследования будут исследовать пробелы в знаниях в этом процессе.
Поскольку стоимость полногеномного секвенирования стремительно падает, Дирдорф ожидает, что исследователи обнаружат дополнительные гены, участвующие в когезинопатиях, что даст дополнительные ключи к разгадке того, как эти заболевания участвуют в развитии человека. "На данный момент мы можем ожидать, что пациенты с мутацией RAD21 будут менее серьезно затронуты, чем пациенты с классическим CdLS," он сказал. "По мере того, как мы лучше понимаем механизмы этих врожденных заболеваний, мы продолжим искать возможности для разработки более эффективных методов лечения."