Т-лимфоциты, обнаруженные в опухолях и участвующие в уничтожении опухолевых клеток, справляются с нехваткой кислорода и питательных веществ в микроокружении опухоли, используя жир в качестве основного источника энергии. Содействие переключению с глюкозы на жирные кислоты для выработки энергии повышает противоопухолевую активность Т-клеток. Эти результаты исследования, проведенного в Институте Вистар, были опубликованы в журнале Cancer Cell.
Наличие инфильтрирующих опухоль Т-лимфоцитов (TIL) в солидных опухолях часто связано с лучшими клиническими исходами и лучшими ответами пациентов на некоторые иммунотерапевтические методы лечения. Эти клетки могут быть выделены из больного раком, обработаны ex vivo и введены тому же пациенту для лечения его / его собственного рака. Однако эффективность противоопухолевых ответов TIL ограничена прогрессирующей потерей функций. Метаболический стресс играет центральную роль в истощении Т-клеток, поскольку они конкурируют с опухолевыми клетками за кислород и питательные вещества в микроокружении опухоли. В этих неблагоприятных условиях функция TIL нарушается, что снижает их эффективность против опухоли и эффективность иммунотерапии на основе Т-клеток.
"Механизмы истощения TIL плохо изучены," сказал ведущий автор исследования Хильдегунд С.J. Эртл, М.D., Каспар Вистар, профессор исследований в области вакцин и член организации Wistar’s Vaccine & Центр иммунотерапии. "Учитывая центральную важность TIL для иммунотерапии рака, мы считаем, что наши результаты могут иметь решающее значение для повышения эффективности терапии на основе Т-клеток."
Это исследование Эртла и его коллег показывает, что низкий уровень кислорода в сочетании с низкой доступностью глюкозы заставляет TIL адаптировать свой метаболизм и изменять источник производства энергии с глюкозы на жирные кислоты, строительные блоки жира. Дальнейшее стимулирование этого метаболического сдвига дает указание Т-клеткам увеличивать использование жирных кислот для производства энергии, тем самым улучшая эффекторные функции TIL и их способность замедлять прогрессирование опухоли.
Лаборатория Ertl изучала эффективность метаболических манипуляций для улучшения функций TIL на двух моделях мышей с меланомой и в контексте двух различных подходов к иммунотерапии. Эртл и его коллеги подтвердили клиническую значимость этих наблюдений, показав, что Т-клетки, выделенные из метастазов пациентов с меланомой, обладают повышенным метаболизмом жирных кислот по сравнению с циркулирующими лимфоцитами от здоровых доноров. Кроме того, используя фибраты, класс одобренных FDA препаратов, используемых для снижения уровня холестерина, они способствовали расщеплению жирных кислот и обнаружили, что это принудительное переключение метаболизма связано с улучшением функций Т-клеток в опухолях. Важно отметить, что эти препараты могут также взаимодействовать с терапией блокады иммунных контрольных точек, повышая эффективность этой иммунотерапии меланомы.
"Фармакологические вмешательства, направленные на метаболическую адаптацию TIL к метаболизму жирных кислот, могут иметь широкое значение для иммунотерапии на основе Т-клеток при различных типах рака," добавил Ertl.