Целевой антиген (желтый) избирательно поглощается макрофагами (синий, красный).
Новая работа исследователей Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) из Мюнхена демонстрирует, что макрофаги могут эффективно заменять так называемые дендритные клетки в качестве праймеров Т-клеточно-зависимых иммунных ответов. Действительно, они стимулируют более широкий отклик.
Иммунный ответ, процесс, посредством которого адаптивная иммунная система реагирует на чужеродные вещества и клетки и устраняет их, зависит от сложного взаимодействия между несколькими различными типами клеток. Так называемые дендритные клетки, которые распознают и усваивают инвазивные патогены, играют решающую роль в этом процессе. Внутри дендритных клеток белки захватчика, в том числе ("антигены"), которые отличают его от клеток-хозяев, расщепляются на короткие фрагменты и отображаются на поверхности клетки вместе со специфическим связывающим белком. Чужеродные антигены, экспонируемые на дендритных клетках, в свою очередь, предупреждают другой класс иммунных клеток, называемых Т-клетками, об активной атаке захватчика, эффективно индуцируя иммунный ответ на этот специфический патоген. Команда под руководством профессора Томаса Брокера, директора Института иммунологии LMU, теперь показала, что макрофаги, которые функционируют как первая линия защиты в врожденной иммунной системе, также могут представлять антигены Т-клеткам, тем самым раскрывая ранее неизвестную роль. для макрофагов в индукции адаптивных иммунных ответов.
Результаты исследования опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
"До сих пор предполагалось, что дендритные клетки считаются по существу единственным типом клеток, ответственным за презентацию антигена в иммунной системе. Теперь мы обнаружили, что макрофаги также могут выполнять эту работу. Мало того, что в определенных ситуациях они могут быть более эффективными, чем дендритные клетки," говорит Томас Брокер.
Использование фильтрующей роли макрофагов
Дендритные клетки представляют антигены так называемым цитотоксическим Т-лимфоцитам (CTL), если они были напрямую инфицированы, но они также могут захватывать и отображать антигены из других клеток. Этот тип непрямого представления антигена называется перекрестным представлением. "Итак, теоретически дендритные клетки могут нести ответственность за индукцию всех основанных на CTL ответов, независимо от того, инфицированы они сами или нет. Но значение кросс-презентации горячо обсуждается в литературе," говорит Брокер.
В исследовании Брокер и его команда использовали несколько антигенов, которые были специально нацелены на макрофаги и обрабатывались ими, но не могли напрямую поглощаться дендритными клетками. Они смогли продемонстрировать, что каждый антиген, тем не менее, вызывает нормальный иммунный ответ в модельной системе мышей, и даже в линии мышей, в которой вообще отсутствуют дендритные клетки. Дальнейшие эксперименты показали, что целевые макрофаги действительно способны вызывать более комплексную иммунную реакцию, чем дендритные клетки, представляющие кросс-презентацию. Они активировали Т-клетки, специфичные для всех представленных антигенсвязывающих сайтов (так называемых эпитопов), тогда как перекрестная презентация дендритными клетками стимулирует только те Т-клетки, которые распознают иммунодоминантные, т.е.е., самые эффективные, эпитопы.
Макрофаги обычно являются первыми иммунными клетками в организме, которые вступают в контакт с вторгающимися патогенами. "Макрофаги естественным образом действуют как фильтры; съедают все, что может быть вредно для организма. И наше исследование показывает, что, в отличие от дендритных клеток с перекрестным праймированием, они способны продуцировать и представлять все эпитопы, праймирующие Т-клетки, которые мы тестировали. Таким образом, макрофаги вызывают полный иммунный ответ. Эти наблюдения показывают, что значение перекрестного представления дендритными клетками было переоценено," говорит Брокер.
Новые результаты актуальны для разработки стратегий иммунизации. "Доклинические испытания уже проводятся с вакцинами, которые предназначены для активации определенных наборов дендритных клеток. Но слабые эпитопы важны для широко направленного иммунного ответа, потому что они потенциально могут распознавать мутантные варианты вирусов, например. Как показывает наше исследование, кросс-прайминг дендритные клетки не индуцируют слабоантигенные эпитопы. Наши результаты показывают, что может иметь больше смысла напрямую манипулировать макрофагами, потому что они стимулируют более широкий иммунный ответ," говорит Брокер.