Согласно новому исследованию Медицинской школы Стэнфордского университета, человеческие опухоли, пересаженные лабораторным мышам, исчезли или уменьшились, когда ученые лечили животных одним антителом. Антитело работает, маскируя белковый флаг на раковых клетках, который защищает их от макрофагов и других клеток иммунной системы. Ученые достигли результатов с образцами рака груди, яичников, толстой кишки, мочевого пузыря, мозга, печени и простаты человека.
Это первое лечение антителами, которое, как было показано, является широко эффективным против множества солидных опухолей человека, и его поразительная реакция? включая некоторые явные лекарства на лабораторных животных ?? есть желание исследователей начать клинические испытания фаз 1 и 2 на людях в течение следующих двух лет.
"Блокирование этого сигнала “ не ешь меня ” подавляет рост у мышей почти всех опухолей человека, которые мы тестировали, с минимальной токсичностью," сказал профессор патологии Ирвинг Вайсман, доктор медицины, который также руководит Стэнфордским институтом биологии стволовых клеток и регенеративной медицины и Центром исследования стволовых клеток рака им. Людвига в Стэнфорде. "Это убедительно показывает, что этот белок, CD47, является законной и многообещающей мишенью для лечения рака человека."
Лечение антителами также значительно подавляло способность опухолей метастазировать по телам животных.
"Это захватывающая работа, которая, несомненно, вызовет волну исследований по всему миру, направленных на превращение этой стратегии в полезные методы лечения," сказал Роберт Вайнберг, доктор философии, профессор биологии в Институте биомедицинских исследований Уайтхеда в Массачусетсе, который не принимал участия в исследовании. "Мобилизация иммунной системы для атаки на солидные опухоли была давней целью многих исследователей рака на протяжении десятилетий."
Исследование будет опубликовано онлайн 26 марта в Трудах Национальной академии наук. Вайсман, он же Вирджиния & D.K. Людвиг, профессор клинических исследований в области исследований рака в Стэнфорде и член Стэнфордского института рака, является старшим автором исследования. Докторанты Стивен Уиллингем, доктор философии, и Йенс-Питер Фолькмер, доктор медицины, являются соавторами исследования.
Предыдущая работа в лаборатории Вайсмана показала, что CD47 обычно экспрессируется на поверхности циркулирующих стволовых клеток крови, чтобы защитить их от иммунных клеток, называемых макрофагами. Макрофаги патрулируют тело в поисках признаков проблемы в виде захватчиков или чужеродных клеток, но иногда они цепляются не за те цели. CD47 побуждает их освободить клетки, которые они захватили по ошибке.
Вайсман и его коллеги ранее также показали, что некоторые типы раковых клеток ?? особенно рака крови, такого как лейкемия и лимфома ?? выяснили способ игры в систему и использовать это "сигнал “не ешь меня”" в их пользу, выражая CD47 на своих поверхностях. В 2010 году они обнаружили, что блокирование CD47 с помощью определенного антитела (плюс добавление другого для дальнейшего стимулирования инстинкта убийства макрофагов) может вылечить некоторые случаи неходжкинской лимфомы человека у мышей. Но до сих пор не было известно, насколько широко распространенным или клинически важным будет это явление в солидных опухолях человека.
В текущем исследовании Уиллингем и Фолькмер собрали хирургические образцы различных опухолей человека, в том числе яичников, груди, толстой кишки, мочевого пузыря, головного мозга, печени и простаты. Для этого они заручились помощью клинических экспертов со всего медицинского факультета, в том числе тех, кто специализируется в онкологии, урологии, акушерстве и гинекологии, радиационной онкологии, нейрохирургии, гематологии, патологии, отоларингологии и гепатологии.
Они показали, что почти все исследованные ими раковые клетки человека экспрессируют CD47 ?? обычно на более высоких уровнях (в среднем примерно в три раза больше), чем в незлокачественных клетках. Кроме того, люди, чьи раковые клетки экспрессируют много CD47, как правило, имеют более короткую продолжительность жизни, чем люди с аналогичным раком, которые экспрессируют меньше CD47. Это говорит о том, что анализ уровней экспрессии CD47 в некоторых типах опухолей может быть ценным прогностическим инструментом для пациентов и их врачей.
Затем Уиллингем и Фолькмер имплантировали различные опухолевые клетки человека в соответствующие места в теле мышей. опухоли рака молочной железы в жировые подушечки молочных желез и опухоли рака яичников в брюшную полость, например. Как только опухоли стали устойчивыми (через две недели или более), животных лечили антителом к CD47.
Исследователи увидели, что большинство установленных опухолей начинают уменьшаться в размерах, а в некоторых случаях даже исчезают в течение нескольких недель после лечения антителами. В одном случае лечение антителами вылечило пять мышей, которым инъецировали те же клетки рака груди человека. Когда опухоль исчезла, лечение было прекращено; за мышами наблюдали в течение четырех месяцев без признаков рецидива.
"Эти результаты показывают, что антитела к CD47 могут резко подавлять рост солидных опухолей человека, блокируя способность CD47 передавать макрофагам сигнал «не ешь меня»," заключили авторы.
"Если опухоль была очень агрессивной," сказал Вайсман, "антитело также блокировало метастазы. Становится совершенно очевидным, что для того, чтобы рак выжил в организме, он должен найти способ избежать клеток врожденной иммунной системы." Врожденная иммунная система – это первая линия защиты организма от патогенов, таких как бактерии и вирусы. В отличие от адаптивного иммунитета, обеспечиваемого антителами и Т-клетками, которые распознают определенные молекулы и борются с ними, клетки врожденной иммунной системы, такие как макрофаги, неспецифично реагируют на различные угрозы.
Однако подход исследователей работал не на всех животных. Группа мышей с клетками рака молочной железы от одного пациента-человека не испытала никакой пользы от лечения антителами. "Конечно, есть чему поучиться," сказал Вайсман. "Нам нужно больше узнать о взаимосвязи между макрофагами и опухолевыми клетками и о том, как привлечь больше макрофагов к опухолям." Он предположил, что уменьшение размера опухоли с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии до лечения антителами может сделать лечение более эффективным. Другой вариант, добавил он, – это использование второго антитела в дополнение к CD47, которое будет дополнительно стимулировать способность макрофагов или других иммунных клеток убивать раковые клетки.
Хотя модификации лечения могут быть полезными, выводы о влиянии одного антитела сами по себе многообещающие и создают основу для продвижения исследований. "Мы считаем, что эти результаты показывают, что нам следует быстро, но осторожно продвигаться к клиническим испытаниям на людях многих типов солидных опухолей," Вайсман сказал.