Гормональная терапия может на время помочь контролировать распространенный рак простаты. Однако у большинства мужчин в какой-то момент рак простаты перестает поддаваться дальнейшему гормональному лечению. Эта стадия заболевания называется нечувствительным к андрогенам или устойчивым к кастрации раком простаты. В исследовании, опубликованном 18 марта в Cancer Cell, группа исследователей из Медицинского исследовательского института Санфорд-Бернхэм (Sanford-Burnham) обнаружила в нечувствительных к андрогенам клетках механизм, который позволяет им выжить при лечении. Они обнаружили, что белок под названием Siah2 поддерживает постоянную активность части рецепторов андрогенов в этих клетках рака простаты. Рецепторы андрогенов – сенсоры, которые получают гормон андроген и реагируют на него – играют решающую роль в развитии и прогрессировании рака простаты.
Основываясь на этой новой информации, Siah2 может стать многообещающим биомаркером для отслеживания реакции пациента с раком простаты на терапию. Ингибирование взаимодействия Siah2 с комплексом рецепторов андрогенов может также обеспечить новый метод повторной сенсибилизации устойчивых к кастрации опухолей простаты к гормональной терапии.
Siah2 устраняет тормоз на рецепторах андрогенов
"Опухоли простаты становятся устойчивыми к кастрации за счет использования различных способов модификации рецепторов андрогенов, чтобы они становились постоянно активными. В этом исследовании мы демонстрируем, как это происходит с помощью ранее неизвестного механизма, организованного Siah2. Удивительно, но оказалось, что только часть всех рецепторов андрогенов изменена в опухолях, устойчивых к кастрации," сказал Зеев Ронаи, доктор философии.D., заместитель директора онкологического центра, назначенного Национальным институтом рака Сэнфорд-Бернхема, научный директор кампуса института в Ла Хойя и старший автор исследования.
Обычно рецепторы андрогенов контролируются ингибитором NCOR1. Это исследование показало, что в резистентных к кастрации опухолях простаты Siah2 маркирует комплекс NCRO1-андрогенный рецептор для деградации. Это снимает тормоз, позволяя вернуть неактивный рецептор андрогенов в активный статус. В результате клетки рака простаты производят более активные рецепторы андрогенов, что делает их устойчивыми к гормональной терапии.
Клиническая значимость
Ронаи и его коллеги задались вопросом, играет ли Siah2 ту же роль в реальном резистентном к кастрации раке простаты, какую они наблюдали в лаборатории. Используя образцы, предоставленные сотрудниками Ванкуверского центра простаты Университета Британской Колумбии, команда определила, что устойчивые к кастрации опухоли простаты человека имеют аномально высокие уровни Siah2 и выбрали мишени для рецепторов андрогенов. Это открытие подчеркивает клиническое значение механизма резистентности к кастрации, который они обнаружили.
Ронаи и его команда также посмотрели, что происходит, когда они подавляют Siah2. Для этого они использовали три разные модели животных. В каждом случае ингибирование Siah2 восстанавливало чувствительность опухолей простаты к гормональной терапии. Поскольку Siah2 исключен, опухоли простаты регрессировали во время гормональной терапии.
"Мы рассматриваем Siah2 не только как биомаркер – способ отслеживать развитие и прогрессирование устойчивости к кастрации – но также как потенциальную терапевтическую мишень для лечения рака простаты," объяснил Цзяньфэй Ци, Ph.D., научный сотрудник лаборатории Ронаи и первый автор статьи.